Созданы новые типы 5’-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов. Выявлены новые биологические мишени и механизмы проявления активности соединений данного класса. Первой группой соединений стали 5’-норкарбоциклические аналоги пуриновых нуклеозидов. Производные N1-окcида-5’-нораристеромицина показали антивирусную активность на модели вируса осповакцины. Изостерные аналоги инозин-5’-монофосфата проявили слабые ингибиторные свойства по отношению к IMPDH II и ВГС, но не подавляли рост M. Tuberculosis. Вторая группа это производные 1-(4’-гидрокси-2’-цикло-пентен-1’-ил)-урацила с заместителями по 4’-гидроксильной группе и 3 положению гетероциклического основания. Полученные аналоги были оценены в качестве ингибиторов ОТ ВИЧ-1. Впервые показана способность 3,4’-замещенных производных 1-(4’-гидрокси-2’-циклопентенил)урацила выступать в роли ненуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ-1 дикого типа (КI 5-19 мкМ), а также мутантных форм L100I (КI 1-11 мкМ) и K103N (КI 8-55 мкМ), соответствующих штаммам ВИЧ-1, резистентным к ННИОТ первого поколения. Третья группа включает производные 1-(4’-гидрокси-2’-цикло-пентен-1’-ил)-урацила и 1,3-ди-(4’-гидрокси-2’-циклопентен-1’-ил)-урацила с различными заместителями по 5 положению гетероциклического основания (галлоген или остаток 5-ариламина). Представители данной группы продемонстрировали выраженную способность ингибировать рост лабораторного штамма M. Tuberculosis H37Rv(MIC90 10-40 мкг/мл) и штамма MS-115 с множественной лекарственной устойчивостью, резистентного к пяти основным противотуберкулезным препаратам первой линии: изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу и пиразинамиду (MIC90 5-20 мкг/мл). Показано также наличие слабой анти-ВИЧ активности соединений (К / 60-119 мкМ). Последней группой синтезированных 5’-норкар-боциклических нуклеозидов являются фуропиримидиновые аналоги - соединения, модифицированные по 4 и 5 положениям урацильного фрагмента, проявившие способность ингибировать рост различных линий опухолевых клеток (IC50 3-50 мкМ).
Novel types of the 5’-norcarbocyclic analogues of nucleosides have been designed, and new biological targets and mechanisms of action of these compounds have been found. The first group of the analogues are derived from purine nucleosides. N1-oxide-5’-noraristeromycin derivatives show an antiviral activity in a virus. The isosteric analogues of inosine-5’-monophoshate were weakly inhibitory towards inosine-5’-monophosphate dehydrogenase II and hepatitis C virus, but did not suppress M. Tuberculosis growth. The second group are 1-(4’-hydroxy-2’-cyclopentene-1’-yl)-uracil (HCPU) derivatives having substituents at 4’-hydroxyl and at carbon 3 of the heterocyclic core. The analogues were evaluated as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. It has been shown for the first time that 3,4’-substituted analogues of HCPU can act as the non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase of wild type HIV-1 (Ki 5 to 19 mkM) and HIV-1 mutants L100I (Ki 1 to 11 mkM) and K103N (Ki 8 to 55 mkM) referred to the first generation NNRTI resistant HIV-1 strains. The third group includes HCPU and 1,3-di-(4’-hydroxy-2’-cyclopentene-1’-yl)-uracil derivatives having different substituents (a halogen or 5-arylamine) at carbon 5 of their heterocyclic core. The compounds of this group proved to be potent inhibitors of the laboratory M. Tuberculosis strain H37Rv (MIC90 10 to 40 mg/ml) and the MS-115 strain (MIC90 5 to 20 mkM), which features multiple drug resistance against five first-line anti-tuberculosis: rifampicin, streptomycin, ethambutol, and pyrazinamide. A weak anti-HIV activity of these compounds has also been shown (Ki 60 to 11 mkM). The fourth group of the novel 5’-norcarbocyclic nucleosides are furopyrimidine analogues, which are modified at positions 4 and 5 of their uracil moieties. They were shown to inhibit the growth of different tumor cell lines at IC50 from 3 to 50 mkM.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.