Целью настоящего исследования является оценка влияния вариабельности данных на качество моделей структурного системного анализа (ССА) и разработка подходов, позволяющих повысить точность и предсказательную способность этих моделей. Материалы и методы. Моделирование взаимосвязей «структура-активность» для ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 производилось с использованием баз данных биологически активных соединений. Компьютерный анализ и моделирование взаимосвязей между структурой и биологической активностью химических соединений позволяет предсказать активность для не исследованных экспериментально веществ, в том числе для тех, которые только планируется синтезировать, а базы данных биологически-активных соединений и научные публикации являются существенно важным источником для создания обучающих выборок при построении моделей ССА. Существует значительный разброс количественных значений активности (IC50 и Ki), полученных для одних и тех же соединений, в особенности, если их измерение было проведено в различных лабораториях, что является причиной значительной вариабельности значений в базах данных. Результаты. Исследована применимость свободно и коммерчески доступных баз данных для получения точных и предсказательных моделей ССА с антиретровирусной активностью (ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ-1). Определено, что точность моделей ССА зависит от способа построения обучающей выборки, а также выявлены определенные ограничения баз данных для создания обучающих выборок, содержащих соединения, испытанные в максимально схожих условиях эксперимента. Таким образом, необходима разработка метода отбора низкомолекулярных соединений с требуемой биологической активностью, протестированных в схожих биологических условиях (по данным, содержащимся в научных публикациях), для последующего построения моделей ССА. Такой метод позволит получать выборки низкомолекулярных соединений с меньшей вариабельностью в количественных данных об их биологической активности для последующего построения наиболее высокоточных моделей ССА. В свою очередь данные модели ССА могут быть в дальнейшем применены для дизайна новых препаратов с антиретровирусной активностью.
Study objective was to assess the effect of data inconsistency on the quality of structural systemic analysis (SSA) models of reverse transcriptase inhibitors and to develop approaches to increasing the accuracy and predictive power of such models. Materials and methods: Structure-activity relationships in HIV-1 reverse transcriptase inhibitors were modeled using biologically active compound databases. Computer-assisted analysis and modeling of relationships between the structures and biological activities of chemical compounds allows predicting the activity of substances that were not studied experimentally, including even those only intended to be synthesized. Databases of biologically active compounds are extremely valuable sources for the selection of samples used to train SSA models. The quantitative characteristics of activity (IC50 and Ki) of a particular compound may be highly variable, especially if they have been determined at different laboratories, and this may cause considerable discrepancies in databases. Results: The adequacy of freely accessed and commercial databases to developing accurate and predictive SSA models for substances having an antiretroviral activity (HIV-1 reverse transcriptase inhibition) was assessed. The accuracy of SSA models was found to depend on the procedures of construction of a training sample. Certain limitation were found in databases used to construct training samples when sample entries have been testes under almost identical conditions. Therefore, it is expedient to develop a method for selecting low molecular weight compounds featuring low variability of their quantitative characteristics for being used in training of SSA models. Such method would increase the accuracy of SSA models employed in the design of novel antiretroviral substances.
The authors declare that there are no conflicts of interest present.