aidsВИЧ-инфекция и иммуносупрессииHIV Infection and Immunosuppressive Disorders2077-9828Baltic Medical Education Center10.22328/2077-9828-2014-6-2-49-57aids-21Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL STUDIESГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ КЛИНИЧЕСКИ ВЫРАЖЕННЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЯВЛЕНИЙ У БОЛЬНЫХ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ АНТИРЕТРОВИРУСНУЮ ТЕРАПИЮGENETIC MARKERS OF CLINICALLY MANIFESTED ADVERSE EFFECTS IN HIV PATIENTS RECEIVING ANTIRETROVIRAL THERAPYКанестриВероника ГеннадиевнаKanestriV. G.kanestri@yandex.ruМироновКонстантин ОлеговичMironovK. O.mironov@pcr.ruКравченкоАлексей ВикторовичKravchenkoA. V.kravtchenko@hivrussia.netПокровскаяАнастасия ВадимовнаPokrovskayaA. V.pokrovskaya_av@mail.ruКиреевДмитрий ЕвгеньевичKireyevD. Ye.noemail@neicon.ruДрибноходоваОльга ПавловнаDribnokhodovaO. P.Dribnokhodova@pcr.ruДунаеваЕлена АлексеевнаDunayevaYe. A.noemail@neicon.ruЦыгановаГалина МихайловнаTsyganovaG. M.dialogalaine@mail.ruХарбутлиМарина АлександровнаKharbutliM. A.marina-kharbutli@yandex.ruГолиусоваМарина ДмитриевнаGoliusovaM. D.mad2501@yandex.ruКонновВладислав ВладиславовичKonnovV. V.vlad_konnov@mail.ruКозыринаНадежда ВладимировнаKozyrinaN. V.nad-kozyrina@yandex.ruШахгильдянВасилий ИосифовичShkhgildianV. I.vishakh@yandex.ruКуимоваУльяна АндреевнаKuimovaU. A.ulyanakuimova@gmail.comПоповаАнна АнатольевнаPopovaA. A.asya-med@mail.ruЕфремоваОксана СтаниславовнаYefremovaO. S.ks517@yandex.ruКонновДанила СергеевичKonnovD. S.kodanila@yandex.ruЦентральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФРоссияCentral Research Institute of EpidemiologyRussian FederationФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» РоспотребнадзораРоссияCentral Research Institute of EpidemiologyRussian Federation201430062014624957Copyright © Канестри В.Г., Миронов К.О., Кравченко А.В., Покровская А.В., Киреев Д.Е., Дрибноходова О.П., Дунаева Е.А., Цыганова Г.М., Харбутли М.А., Голиусова М.Д., Коннов В.В., Козырина Н.В., Шахгильдян В.И., Куимова У.А., Попова А.А., Ефремова О.С., Коннов Д.С., 20142014Канестри В.Г., Миронов К.О., Кравченко А.В., Покровская А.В., Киреев Д.Е., Дрибноходова О.П., Дунаева Е.А., Цыганова Г.М., Харбутли М.А., Голиусова М.Д., Коннов В.В., Козырина Н.В., Шахгильдян В.И., Куимова У.А., Попова А.А., Ефремова О.С., Коннов Д.С.Kanestri V.G., Mironov K.O., Kravchenko A.V., Pokrovskaya A.V., Kireyev D.Y., Dribnokhodova O.P., Dunayeva Y.A., Tsyganova G.M., Kharbutli M.A., Goliusova M.D., Konnov V.V., Kozyrina N.V., Shkhgildian V.I., Kuimova U.A., Popova A.A., Yefremova O.S., Konnov D.S.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://hiv.bmoc-spb.ru/jour/article/view/21

Были протестированы 413 взрослых больных с ВИЧ-инфекцией на наличие аллелей UGT1A1*28 (47 человек) и HLA B*5701(366 человек). Проанализированы частота и степень выраженности нежелательных явлений при использовании атазанавира или абакавира в схемах АРВТ в период с 2004 по 2013 г. в зависимости от выявленных генетических особенностей. Частота повышения концентрации непрямого билирубина 3-4-й степени при применении ATV составила 36,2%, выраженной желтухи - 10,6%. Наибольшему риску развития выраженной гипербилирубинемии были подвержены пациенты с гомозиготным генотипом UGT1A1*28. Аллель UGT1A1*28 выявили у 57,4% больных, а гомозиготный аллель - у 14,9%. HLA B*5701 был обнаружен у 13 больных (3,7%). При условии проведения тестирования частота отмены ABC была крайне низкой - 4,7%. Специфичность теста составила 100%, а чувствительность и информативность - 99,2%.

The presence of the alleles UGT1A1*28 and HLA B*5701 was checked up in 47 and 366 adult HIV patients, respectively. The rate and severity of the adverse effects of using Atazanavir or Abacavir in ART during 2003-2013 were compared with the genetic findings. The prevalences of grade 3 or 4 increases in unconjugated bilirubin and of overt jaundice upon ART were 36,2% and 10.6%, respectively. The highest risk of profound hyperbilirubinemia was featured by patients homozygotic for UGT1A1*28. This allele was found in 57,4% of patients, including 14,9% homozygotes. HLA B*5701 was found in 13 patients (3,7%). Taking account of testing results decreased the rate of ART discontinuation to 4,7%. The specificity of the test was 100% and its sensitivity and informativeness was 99,2%.

ВИЧ-инфекцияантиретровирусная терапиягипербилирубинемияжелтухареакция гиперчувствительностиHIV infectionantiretroviral therapyhyperbilirubinemiajaundicehypersensitivity reactionsReferencesPhillips E.J., Mallal S.A. Pharmacogenetics and the potential for the individualization of antiretroviral therapy // Curr. Opin. Infect. Dis., 2008.- Vol. 21 (1).- P 16-24.Phillips E.J., Mallal S.A. Pharmacogenetics and the potential for the individualization of antiretroviral therapy // Curr. Opin. Infect. Dis., 2008.- Vol. 21 (1).- P 16-24.Bosma P.J., Chowdhury J.R., Bakker C., Gantla S., de Boer A., Oostra B.A., Lindhout D., Tytgat G.N., Jansen P.L., Oude Elferink R.P. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome // N. Engl. J. Med., 1995.- Vol. 333 (18).- P 1171-1175.Bosma P.J., Chowdhury J.R., Bakker C., Gantla S., de Boer A., Oostra B.A., Lindhout D., Tytgat G.N., Jansen P.L., Oude Elferink R.P. The genetic basis of the reduced expression of bilirubin UDP-glucuronosyltransferase 1 in Gilbert’s syndrome // N. Engl. J. Med., 1995.- Vol. 333 (18).- P 1171-1175.Molina J.M., Andrade-Villanueva J., Echevarria J., Chetchotisakd P., Corral J., David N., Moyle G., Mancini M., Percival L., Yang R., Wirtz V., Lataillade M., Absalon J., McGrath D. Once-daily atazanavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the Castle study // Lancet, 2008.- Vol. 372 (9639).- P 646-655.Molina J.M., Andrade-Villanueva J., Echevarria J., Chetchotisakd P., Corral J., David N., Moyle G., Mancini M., Percival L., Yang R., Wirtz V., Lataillade M., Absalon J., McGrath D. Once-daily atazanavir/ritonavir versus lopinavir/ritonavir, each in combination with tenofovir and emtricitabine, for management of antiretroviral-naive HIV-1-infected patients: 48 week efficacy and safety results of the Castle study // Lancet, 2008.- Vol. 372 (9639).- P 646-655.Rubio R., Serrano O., Carmena J., Asensi V., Echevarria S., Flores J., Ribera E., Zarraga M., Ocampo A., de la Fuente B., Sepulveda M.A., Marino A.I., Minguez C., Vicent R., Carton J.A., Moyano B., Esteban H., Mahillo B., Serrano L., Gonzalez-Garcia J. Effect of simplification from protease inhibitors to boosted atazanavirbased regimens in real-life conditions // HIV Med., 2010.- Vol. 11 (9).- P 545-553.Rubio R., Serrano O., Carmena J., Asensi V., Echevarria S., Flores J., Ribera E., Zarraga M., Ocampo A., de la Fuente B., Sepulveda M.A., Marino A.I., Minguez C., Vicent R., Carton J.A., Moyano B., Esteban H., Mahillo B., Serrano L., Gonzalez-Garcia J. Effect of simplification from protease inhibitors to boosted atazanavirbased regimens in real-life conditions // HIV Med., 2010.- Vol. 11 (9).- P 545-553.Rotger M., Taffe P., Bleiber G., Gunthard H.F., Furrer H., Vernazza P., Drechsler H., Bernasconi E., Rickenbach M., Telenti A. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia // J. Infect. Dis., 2005.- Vol. 192 (8).- P 1381-1386.Rotger M., Taffe P., Bleiber G., Gunthard H.F., Furrer H., Vernazza P., Drechsler H., Bernasconi E., Rickenbach M., Telenti A. Gilbert syndrome and the development of antiretroviral therapy-associated hyperbilirubinemia // J. Infect. Dis., 2005.- Vol. 192 (8).- P 1381-1386.Beutler E., Gelbart T., Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? // Proc. Natl. Acad. Sci. U SA, 1998; Vol. 95 (14).- P 8170-8174Beutler E., Gelbart T., Demina A. Racial variability in the UDP-glucuronosyltransferase 1 (UGT1A1) promoter: a balanced polymorphism for regulation of bilirubin metabolism? // Proc. Natl. Acad. Sci. U SA, 1998; Vol. 95 (14).- P 8170-8174Ki C.S., Lee K.A., Lee S.Y., Kim H.J., Cho S.S., Park J.H., Cho S., Sohn K.M., Kim J.W. Haplotype structure of the UDP-glucuronosyl-transferase 1A1 (UGT1A1) gene and its relationship to serum total bilirubin concentration in a male Korean population // Clin. Chem., 2003.- Vol. 49 (12).- P 2078-2081.Ki C.S., Lee K.A., Lee S.Y., Kim H.J., Cho S.S., Park J.H., Cho S., Sohn K.M., Kim J.W. Haplotype structure of the UDP-glucuronosyl-transferase 1A1 (UGT1A1) gene and its relationship to serum total bilirubin concentration in a male Korean population // Clin. Chem., 2003.- Vol. 49 (12).- P 2078-2081.Takeuchi K., Kobayashi Y., Tamaki S., Ishihara T., Maruo Y., Araki J., Mifuji R., Itani T., Kuroda M., Sato H., Kaito M., Adachi Y. Genetic polymorphisms of bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert’s syndrome as well as in healthy Japanese subjects // J. Gastroenterol. Hepatol., 2004.- Vol. 19 (9).- P 1023-1028.Takeuchi K., Kobayashi Y., Tamaki S., Ishihara T., Maruo Y., Araki J., Mifuji R., Itani T., Kuroda M., Sato H., Kaito M., Adachi Y. Genetic polymorphisms of bilirubin uridine diphosphate-glucuronosyltransferase gene in Japanese patients with Crigler-Najjar syndrome or Gilbert’s syndrome as well as in healthy Japanese subjects // J. Gastroenterol. Hepatol., 2004.- Vol. 19 (9).- P 1023-1028.Yamamoto K., Sato H., Fujiyama Y., Doida Y., Bamba T. Contribution of two missense mutations (G71R and Y486D) of the bilirubin UDP glycosyltransferase (UGT1A1) gene to phenotypes of Gilbert’s syndrome and Crigler-Najjar syndrome type II // Biochim Biophys Acta, 1998.- Vol. 1406 (3).- P 267-273.Yamamoto K., Sato H., Fujiyama Y., Doida Y., Bamba T. Contribution of two missense mutations (G71R and Y486D) of the bilirubin UDP glycosyltransferase (UGT1A1) gene to phenotypes of Gilbert’s syndrome and Crigler-Najjar syndrome type II // Biochim Biophys Acta, 1998.- Vol. 1406 (3).- P 267-273.Park W.B., Choe P.G., Song K.H. Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDPglucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency // Clin. Infect. Dis., 2010.- Vol. 51 (1).- P 101-106.Park W.B., Choe P.G., Song K.H. Genetic factors influencing severe atazanavir-associated hyperbilirubinemia in a population with low UDPglucuronosyltransferase 1A1*28 allele frequency // Clin. Infect. Dis., 2010.- Vol. 51 (1).- P 101-106.Lankisch T.O., Moebius U., Wehmeier M., Behrens G., Manns M.P., Schmidt R.E. Gilbert’s disease and atazanavir: from phenotype toUDP-glucuronosyltransferase haplotype // Hepatology, 2006.- Vol. 44 (5).- P 1324-1332.Lankisch T.O., Moebius U., Wehmeier M., Behrens G., Manns M.P., Schmidt R.E. Gilbert’s disease and atazanavir: from phenotype toUDP-glucuronosyltransferase haplotype // Hepatology, 2006.- Vol. 44 (5).- P 1324-1332.Torti C., Lapadula G., Antinori A., Quirino T., Maserati R., Castelnuovo F., Maggiolo F., De Luca A., Paraninfo G., Antonucci F., Migliorino G., Lazzarin A., Di Perri G.,Rizzardini G., Esposito R., Carosi G. Hyperbilirubinemia during atazanavir treatment in 2,404 patients in the Italian atazanavir expanded access program and MASTER Cohorts // Infection, 2009.- Vol. 37 (3).- P 244-249.Torti C., Lapadula G., Antinori A., Quirino T., Maserati R., Castelnuovo F., Maggiolo F., De Luca A., Paraninfo G., Antonucci F., Migliorino G., Lazzarin A., Di Perri G.,Rizzardini G., Esposito R., Carosi G. Hyperbilirubinemia during atazanavir treatment in 2,404 patients in the Italian atazanavir expanded access program and MASTER Cohorts // Infection, 2009.- Vol. 37 (3).- P 244-249.Lubomirov R., Colombo S., Di Iulio J., Ledergerber B., Martinez R., Cavassini M., Hirschel B., Bernasconi E., Elzi L., Vernazza P., Furrer H., Gunthard H.F., Telenti A. Association of Pharmacogenetic Markers with Premature Discontinuation of First-line Anti-HIV Therapy: An Observational Cohort Study // J. Inf. Dis., 2011.- Vol. 203.- P 246-257.Lubomirov R., Colombo S., Di Iulio J., Ledergerber B., Martinez R., Cavassini M., Hirschel B., Bernasconi E., Elzi L., Vernazza P., Furrer H., Gunthard H.F., Telenti A. Association of Pharmacogenetic Markers with Premature Discontinuation of First-line Anti-HIV Therapy: An Observational Cohort Study // J. Inf. Dis., 2011.- Vol. 203.- P 246-257.Инструкция по медицинскому применению препарата кивекса /kivexa / ЗАО ГлаксоСмитКляйн Трейдинг.- 21. с.- URL:http://arvt.ru/sites/default/files/Kivexa.pdf (дата обращения 01.02.2014 г.).Инструкция по медицинскому применению препарата кивекса /kivexa / ЗАО ГлаксоСмитКляйн Трейдинг.- 21. с.- URL:http://arvt.ru/sites/default/files/Kivexa.pdf (дата обращения 01.02.2014 г.).Туманов А.С., Лага В.Ю., Казеннова Е.В., Туманов А.С., Лага В.Ю., Казеннова Е.В., Козырев О.А., Сотников В.П., Кулагин В.В., Тонких О. С., Хафизов К.М., Ульянина Н.И., Рахманова А.Г., Потемина Л.П., Цыбакова О.А., Воронин Е.Е., Вдовина В.Н., Ольшанский А.Я., Бобкова М.Р. Оценка распространенности аллеля HLA-B*5701 среди ВИЧ-инфицированных лиц на территории европейской части Российской Федерации // Медицинская генетика, 2010.- № 8.- С. 36-39.Туманов А.С., Лага В.Ю., Казеннова Е.В., Туманов А.С., Лага В.Ю., Казеннова Е.В., Козырев О.А., Сотников В.П., Кулагин В.В., Тонких О. С., Хафизов К.М., Ульянина Н.И., Рахманова А.Г., Потемина Л.П., Цыбакова О.А., Воронин Е.Е., Вдовина В.Н., Ольшанский А.Я., Бобкова М.Р. Оценка распространенности аллеля HLA-B*5701 среди ВИЧ-инфицированных лиц на территории европейской части Российской Федерации // Медицинская генетика, 2010.- № 8.- С. 36-39.Кравченко А.В., Канестри В.Г. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ - препараты абакавир и ламивудин а схемах антиретровирусной терапии первой линии // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2011.- № 2.- С. 49-55.Кравченко А.В., Канестри В.Г. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ - препараты абакавир и ламивудин а схемах антиретровирусной терапии первой линии // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы, 2011.- № 2.- С. 49-55.Миронов К.О., Дунаева Е.А., Дрибноходова О.П., Дедков В.Г., Шипулин Г.А. Детекция генетических полиморфизмов с использованием системы генетического анализа на основе пиросеквенирования PyroMark Q24. Справочник заведующего КДЛ.- М., 2011.- № 4.- С. 39-48.Миронов К.О., Дунаева Е.А., Дрибноходова О.П., Дедков В.Г., Шипулин Г.А. Детекция генетических полиморфизмов с использованием системы генетического анализа на основе пиросеквенирования PyroMark Q24. Справочник заведующего КДЛ.- М., 2011.- № 4.- С. 39-48.Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events/ Versoin 1.0, December 2004; Clarification August 2009.- http://rsc.tech-res.com/Document/safetyandpharmacovigilance/Table_for_Grading_Severity_of_Adult_Pediatric_Adverse_Events.pdf (дата обращения 05.03.2014).Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events/ Versoin 1.0, December 2004; Clarification August 2009.- http://rsc.tech-res.com/Document/safetyandpharmacovigilance/Table_for_Grading_Severity_of_Adult_Pediatric_Adverse_Events.pdf (дата обращения 05.03.2014).Squires K.E., Young B., Dejesus E., Bellos N., Murphy D., Zhao H.H., Patel L.G., Ross L.L., Wannamaker P.G., Shaefer M.S. Similar efficacy and tolerability of atazanavir compared with atazanavir/ritonavir, each with abacavir/lamivudine after initial suppression with abacavir/lamivudine plus ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected patients // AIDS.- 2010.- Vol. 24 (13).- Р. 2019-2027.Squires K.E., Young B., Dejesus E., Bellos N., Murphy D., Zhao H.H., Patel L.G., Ross L.L., Wannamaker P.G., Shaefer M.S. Similar efficacy and tolerability of atazanavir compared with atazanavir/ritonavir, each with abacavir/lamivudine after initial suppression with abacavir/lamivudine plus ritonavir-boosted atazanavir in HIV-infected patients // AIDS.- 2010.- Vol. 24 (13).- Р. 2019-2027.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.