Вирусологические неудачи первичной безинтерфероновой терапии у больных с хронической виремией RNA HCV и успешная повторная безинтерфероновая терапия

Цель. Описание клинических форм хронической HCV-инфекции у наблюдавшихся больных, уточнение вариантов и причин вирусологических неудач первичной безинтерфероновой терапии (DAAT/1) и результатов повторного безинтерферонового лечения (DAAT/2).

Материалы и методы. Проспективно наблюдали 8 больных с хронической виремией RNA HCV (субтипы 1b+/–1a и 3а/3ab), которые потерпели вирусологическую неудачу первичной безинтерфероновой терапии оригинальными ингибиторами в виде рецидива виремии RNA HCV и авиремической низкоуровневой репликации RNA HCV в PBMCs (периферических мононуклеарах), но затем достигли эрадикации HCV с помощью повторного курса безинтерфероновой терапии.

Результаты. Отмечены два варианта вирусологических неудач первичной безинтерфероновой терапии — рецидив виремии RNA HCV и авиремическая низкоуровневая репликация RNA HCV в периферических мононуклеарах PBMCs. Выявлен ряд неблагоприятных прогностических признаков (отдельных клинико-лабораторных синдромов и лабораторных показателей), которые наблюдались у большинства больных, не достигших эрадикации HCV с помощью первичной безинтерфероновой терапии противовирусными препаратами: связанные с HCV синдромы системного воспаления низкой интенсивности (LGSI), доброкачественной лимфопролиферации и аутоантителопродукции, высокий уровень вирусной нагрузки RNA HCV в плазме крови, сопутствующая хроническая HBV-инфекция без HBsAg-емии и цирроз печени в исходе хронического гепатита С. Целевой результат повторной безинтерфероновой терапии, подтвержденный состоянием полного плазменно-клеточного УВО через 12 недель после окончания повторного курса лечения, был достигнут у всех «неудачников» первичной безинтерфероновой терапии.

Заключение. Выявленные у большинства «неудачников» первичной безинтерфероновой терапии неблагоприятные прогностические признаки в виде отдельных клинико-лабораторных синдромов и лабораторных показателей могут быть ассоциированы с потенциальной вирусологической неэффективностью терапии. На основе логистического регрессионного анализа показана ценность каждого из выявленных признаков для прогнозирования различных исходов первичной безинтерфероновой терапии в большой группе пациентов с HCV. Пангенотипные комбинации ингибиторов GLE/PIB+SOF+/–RBV и VEL/SOF+RBV показали свою высокую противовирусную эффективность при лечении рецидива виремии RNA HCV и авиремической низкоуровневой репликации RNA HCV в периферических мононуклеарах PBMCs у «неудачников» первичной безинтерфероновой терапии. 

1. Pawlotsky J.M. Retreatment of Hepatitis C Virus-Infected Patients with Direct-Acting Antiviral Failures // Semin. Liver Dis. 2019. Vol. 39, No. 3. P. 354–368. doi: 10.1055/s-0039-1687823.

2. EASL recommendations on treatment of hepatitis C: Final update of the series // Journal of Hepatology. 2020. Vol. 73. P. 1170–1218. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.018.

3. Wróblewska A., Bielawski K.P., Sikorska K. Occult Infection with Hepatitis C Virus: Looking for Clear-Cut Boundaries and Methodological Consensus // J. Clin. Med. 2021. Vol. 10, No. 24. P. 5874. doi: 10.3390/jcm10245874.

4. Parlati L., Pol S. Direct acting antivirals failure: cause and retreatment options // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018. Vol. 12, No. 12. P. 1245–1250. doi: 10.1080/17474124.2018.1541237.

5. Mekky M.A., Sayed H.I., Abdelmalek M.O. et al. Prevalence and predictors of occult hepatitis C virus infection among Egyptian patients who achieved sustained virologic response to sofosbuvir/daclatasvir therapy: a multi-center study // Infect. Drug Resist. 2019. Vol. 12. Р. 273–279. doi: 10.2147/IDR.S181638.

6. Russelli G., Pizzillo P., Iannolo G. еt al. HCV replication in gastrointestinal mucosa: Potential extra-hepatic viral reservoir and possible role in HCV infection recurrence after liver transplantation // PLoS One. 2017. Vol. 12, No. 7. e0181683. doi: 10.1371/journal.pone.0181683; PMID: 28750044; PMCID: PMC5531480.

7. Gill K., Ghazinian H., Manch R. еt al. Hepatitis C virus as a systemic disease: reaching beyond the liver // Hepatol. Int. 2016; 10, No. 3. Р. 415– 423. doi: 10.1007/s12072-015-9684-3; PMID: 26660706; PMCID: PMC4819925.

8. Nevola R., Acierno C., Pafundi P.C. et al. Chronic hepatitis C infection induces cardiovascular disease and type 2 diabetes: mechanisms and management // Minerva Med. 2021. Vol. 112, No. 2. Р. 188–200. doi: 10.23736/S0026-4806.20.07129-3; PMID: 33205641.

9. Okutan O., Ayten Ö. Hepatitis C and pulmonary fibrosis // Tuberk Toraks. 2017. Vol. 65, No. 2. Р. 131–137. doi: 10.5578/tt.35288; PMID: 28990892.

10. Babiker A., Hassan M., Muhammed S. et al. Inflammatory and cardiovascular diseases biomarkers in chronic hepatitis C virus infection: A review // Clinical cardiology. 2020. Vol. 433. P. 222–234. doi: 10.1002/clc.23299.

11. Hodowanec A.C., Lee R.D., Brady K.E. et al. A matched cross-sectional study of the association between circulating tissue factor activity, immune activation and advanced liver fibrosis in hepatitis C infection // BMC Infect Dis. 2015. Vol. 15. P. 190. doi: 10.1186/s12879-015-0920-1; PMID: 25884329; PMCID: PMC4411753.

12. Costa-Rocha I.A.D., Silva L.D., Fonseca L. et al. Remodeling of immunological biomarkers in patients with chronic hepatitis C treated with direct-acting antiviral therapy // Antiviral Res. 2021. Vol. 190. Р. 105073. doi: 10.1016/j.antiviral.2021.105073; PMID: 33887350.

13. Davis J.S., Young M., Lennox S. et al. The effect of curing hepatitis C with direct-acting antiviral treatment on endothelial function // Antivir. Ther. 2018. Vol. 23, No. 8. Р. 687–694. doi: 10.3851/IMP3257; PMID: 30048244.

14. Muñoz-Hernández R., Ampuero J., Millán R. еt al. Hepatitis C Virus Clearance by Direct-Acting Antivirals Agents Improves Endothelial Dysfunction and Subclinical Atherosclerosis: HEPCAR Study // Clin Transl Gastroenterol. 2020. Vol. 11, No. 8. e00203. doi: 10.14309/ctg.0000000000000203; PMID: 32955194; PMCID: PMC7431267.

15. Priora M., Realmuto C., Parisi S. et al. Rheumatologic manifestations of hepatitis C in the era of direct-acting antiviral agents // Minerva Gastroenterol Dietol. 2020. Vol. 66, No. 3. Р. 280–289. doi: 10.23736/S1121-421X.20.02680-X; PMID: 32218427.

16. Rosenthal E., Cacoub P. Extrahepatic manifestations in chronic hepatitis C virus carriers // Lupus. 2015. Vol. 24, No. 4–5. Р. 469–482. doi: 10.1177/0961203314556140; PMID: 25801890.

17. Zampino R., Marrone A., Restivo L., et al. Chronic HCV infection and inflammation: Clinical impact on hepatic and extra-hepatic manifestations // World J. Hepatol. 2013. Vol. 5, No. 10. P. 528–540. doi: 10.4254/wjh.v5.i10.528.

18. Mezher M., Jawad D.H.A. Evaluation of tumor necrosis factor-alpha in hepatitis C virus with diabetes mellitus and non diabetes mellitus patients // Research Journal of Pharmacy and Technology. 2017. Vol. 10, No. 10. P. 3260–3263. doi: 10.5958/0974-360X.2017.00578.9.

19. Cacoub P., Comarmond C., Domont F. et al. Extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // Ther. Adv. Infect Dis. 2016. Vol. 3, No. 1. P. 3–14. doi: 10.1177/2049936115585942.

20. Mourtzikouab A., Alepakia M., Stamoulic M. Evaluation of serum levels of IL-6, TNF-a, IL-10, IL-2 and IL-4 in patients with chronic hepatitis // Immunologia. 2014. Vol. 14, No. 2. P. 41–50. doi: 10.1016/j.inmuno.2014.01.001.

21. Al-Jiffri Н.O. Adhesive molecules and inflammatory markers among hepatitis C virus Saudi patients // Eur. J. Gen. Med. 2017. Vol. 14 (4), No. 6. P. 89–93. doi: 10.29333/ejgm/81737.

22. Migita K., Abiru S., Maeda Y. et al. Serum levels of interleukin-6 and its soluble receptors in patients with hepatitis C virus infection // Hum. Immunol. 2006. Vol. 67, No. 1–2. P. 27–32. doi: 10.1016/j.humimm.2006.02.025.

23. Khan S., Bhargava A., Pathak N. et al. Circulating Biomarkers and their Possible Role in Pathogenesis of Chronic Hepatitis B and C Viral Infections // Indian J. Clin. Biochem. 2011. Vol. 26, No. 2. P. 161–168. doi: 10.1007/s12291-010-0098-7.

24. Farag N.H., Rashed H.A., Hassan M. et al. Hepatitis C infection, Cognition, and inflammation in an Egyptian sample // J. Med. Virol. 2011. Vol. 83, No. 2. P. 261–266. doi: 10.1002/jmv.21879.

25. Afzal N., Abbas S., Ahmed A. et al. Effect of hepatitis C virus on C-reactive protein and interleukin-6 in hemodialysis patients // Iran. J. Kidney Dis. 2011. Vol. 5, No. 3. P. 182–186. PMID: 21525578.

26. Яковлев А., Сулима Д., Ларионов В. и др. Авиремическая низкоуровневая репликация RNA HCV в иммунных клетках крови PBMC/WBC как один из результатов первичнои безинтерфероновои DAA-терапии в реальнои клиническои практике у ПВТ-наивных пациентов с хроническои виремиеи RNA HCV (описание серии случаев) // Врач. 2020. Т. 31, № 2. С. 57–64. doi: 10.29296/25877305-2020-02-13.

27. Wróblewska A., Lorenc B., Cheba M. et al. Neutrocyte-to-lymphocyte ratio predicts the presence of a replicative hepatitis C virus strand after therapy with direct-acting antivirals // Clin. Exp. Med. 2019. Vol. 19. Р. 401–406. doi: 10.1007/s10238-019-00561-y.

28. Сулима Д.Л., Соколова О.И., Ларионов В.А. и др. Безинтерфероновая DAA-терапия у пациентов с хронической HCV-инфекцией // Современная медицина. 2019. № 3 (15). С. 7–29.

29. Pardo M., López-Alcorocho J.M., Rodríguez-Iñigo E. et al. Comparative study between occult hepatitis C virus infection and chronic hepatitis C // J. Viral. Hepat. 2007. Vol. 14, No. 1. P. 36–40. doi: 10.1111/j.1365-2893.2006.00783.x; PMID: 17212642.