Распространенность мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С среди пациентов с рецидивом заболевания на терапии препаратами прямого противовирусного действия

Цель: оценка распространенности мутаций лекарственной устойчивости вируса гепатита С среди пациентов с рецидивом заболевания на терапии препаратами прямого противовирусного действия.

Материалы и методы. Материалом исследования служил 31 образец плазмы крови от пациентов с хроническим гепатитом С с рецидивом заболевания на терапии препаратами прямого противовирусного действия. Образцы обследовали на наличие РНК ВГС. В случае выявления РНК ВГС осуществляли амплификацию с использованием комплекта праймеров, совместно фланкирующих гены NS3, NS5A, NS5B. После секвенирования нуклеотидных последовательностей указанных генов определяли субтип вируса и выявляли мутации лекарственной устойчивости.

Результаты и их обсуждение. Возраст пациентов варьировал от 33 до 62 лет и составил в среднем 45,8±8,38 года. Количество мужчин в группе преобладало по сравнению с женщинами — 21 (67%) и 10 (33%) соответственно. Результаты определения вирусной нагрузки варьировали от 3,1×10³ до 4,2×10⁷ МЕ/мл. Распределение генотипов ВГС в группе было следующим: 1а — 26% (n=8), 1b — 29% (n=9), 3a — 45% (n=14). Нуклеотидная последовательность участков NS3, NS5A, NS5B определена во всех образцах. Мутации, ассоциированные с лекарственной устойчивостью, были обнаружены в 87% случаев (n=27). Все выявленные мутации приводили к устойчивости вируса по крайней мере в отношении одного препарата, входящего в состав текущей схемы терапии пациента. У одного пациента были найдены аминокислотные замены сразу в трех регионах, что привело к возникновению устойчивости сразу к двум препаратам в схеме.

Заключение. Проведение предварительного обследования пациентов, направленного на выявление мутаций лекарственной устойчивости к препаратам прямого противовирусного действия, способно повлиять на эффективность планируемого лечения и выбор оптимальной схемы терапии.

1. World Health Organization. Hepatitis C. Key facts. http://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c Access date: 15.11.2023.

2. World Health Organization. Global health sector strategy on viral hepatitis, 2016–2021: towards ending viral hepatitis. 2016. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/246177/1/WHO-HIV-2016.06-eng.pdf. Access date: 13.11.2023.

3. Bertino G., Ardiri A., Proiti M., Rigano G., Frazzetto E., Demma S., Ruggeri MI., Scuderi L., Malaguarnera G., Bertino N., Rapisarda V., Di Carlo I., Toro A., Salomone F., Malaguarnera M., Bertino E, Malaguarnera M. Chronic hepatitis C: This and the new era of treatment // World J. Hepatol. 2016. Vol. 8, No. 2. Р. 92–106. doi: 10.4254/wjh.v8.i2.92.

4. Jia Y., Yue W., Gao Q., Tao R., Zhang Y., Fu X. et al. Characterization of a novel hepatitis c subtype, 6xj, and its consequences for direct-acting antiviral treatment in yunnan, China // Microbiol. Spectr. 2021. Vol. 9, No. 1. Р. e0029721. doi: 10.1128/Spectrum.00297-21.

5. Хорькова Е.В., Лялина Л.В., Микаилова О.М., Ковеленов А.Ю., Останкова Ю.В., Валутите Д.Э., Стасишкис Т.А., Цветков В.В., Новак К.Е., Ришняк О.Ю., Крицкая И.В., Буц Л.В., Тягунов Д.С. Актуальные вопросы эпидемиологического надзора за хроническими вирусными гепатитами B, C, D и гепатоцеллюлярной карциномой на региональном уровне. Здоровье населения и среда обитания // ЗНиСО. 2021. Т. 29, № 8. С. 76–84. doi: 10.35627/2219-5238/2021-29-8-76-84.

6. Fried M.W., Shiffman M.L., Reddy K.R., Smith C., Marinos G., Gonçales F.L. Jr, Häussinger D., Diago M., Carosi G., Dhumeaux D., Craxi A., Lin A., Hoffman J., Yu J. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection // N Engl J Med. 2002. Vol. 347(13. Р. 975– 982. doi: 10.1056/NEJMoa020047.

7. Davoodi L., Masoum B., Moosazadeh M., Jafarpour H., Haghshenas M.R., Mousavi T. Psychiatric side effects of pegylated interferonand ribavirin therapy in Iranian patients with chronic hepatitis C: A meta-analysis // Exp. Ther. Med. 2018. Vol. 16, Nо. 2. Р. 971–978. doi: 10.3892/etm.2018.6255.

8. Soriano V., Vispo E., Poveda E., Labarga P., Martin-Carbonero L., Fernandez-Montero J.V., Barreiro P. Directly acting antivirals against hepatitis C virus // J. Antimicrob. Chemother. 2011. Vol. 66, Nо. 8. Р. 1673–1686. doi: 10.1093/jac/dkr215.

9. Aghemo A., De Francesco R. New horizons in hepatitis C antiviral therapy with direct-acting antivirals // Hepatology. 2013. Vol. 58, Nо. 1. Р. 428–438.

10. Milani A., Basimi P., Agi E., Bolhassani A. Pharmaceutical Approaches for Treatment of Hepatitis C virus // Curr. Pharm. Des. 2020. Vol. 26, Nо. 34. Р. 4304–4314. doi: 10.2174/1381612826666200509233215.

11. Simmonds P. The origin of hepatitis C virus // Curr. Top. Microbiol Immunol. 2013. Vol. 369. Р. 1–15. doi: 10.1007/978-3-642-27340-7_1.

12. Kanwal F., Kramer J.R., Ilyas J., Duan Z., El-Serag H.B. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans with HCV // Hepatology. 2014. Vol. 60, Nо. 1. Р. 98–105. doi: 10.1002/hep.27095.

13. Останкова Ю.В., Валутите Д.Э., Зуева Е.Б., Серикова Е.Н., Щемелев А.Н., Boumbaly S., Balde T.A., Семенов А.В. Первичные мутации лекарственной устойчивости вируса гепатита C у пациентов с впервые выявленной ВИЧ-инфекцией // Проблемы особо опасных инфекций. 2020. № 3. С. 97–105. doi: 10.21055/0370-1069-2020-3-97-105.

14. Кичатова В.С., Кюрегян К.К. Современный взгляд на резистентность к препаратам прямого противовирусного действия при лечении вирусного гепатита С // Инфекционные болезни: Новости. Мнения. Обучение. 2019. Т. 8, № 2. С. 64–71. doi: 10.24411/2305-3496-2019-12009.

15. Jackowiak P., Kuls K., Budzko L., Mania A., Figlerowicz M., Figlerowicz M. Phylogeny and molecular evolution of the hepatitis C virus // Infect. Genet Evol. 2014. Vol. 21. Р. 67–82. doi: 10.1016/j.meegid.2013.10.021.

16. Ploss A., Dubuisson J. New advances in the molecular biology of hepatitis C virus infection: towards the identification of new treatment targets //Gut. 2012. Vol. 61, Nо. 1. Р. 25–35. doi: 10.1136/gutjnl-2012-302048.

17. Von Massow G.G., Garcia-Cehic D., Gregori J. Whole-genome characterization and resistance-associated substitutions in a new HCV genotype 1 subtype // Infection and drug resistance. 2019. Vol. 12, No. 1. Р. 947–955. doi: 10.2147/IDR.S195441.

18. Kalaghatgi P., Sikorski A.M., Knops E., Rupp D., Sierra S., Heger E., Neumann-Fraune M., Beggel B., Walker A., Timm J., Walter H., Obermeier M., Kaiser R., Bartenschlager R., Lengauer T. Geno2pheno[HCV] — A Web-based Interpretation System to Support Hepatitis C Treatment Decisions in the Era of Direct-Acting Antiviral Agents // PLoS One. 2016. Vol. 11, Nо. 5. Р. e0155869. doi: 10.1371/journal.pone.0155869.

19. Nitta S., Asahina Ya., Matsuda М., Yamada N., Sugiyama R., Masaki T. Effects of Resistance-Associated NS5A Mutations in Hepatitis C Virus on Viral Production and Susceptibility to Antiviral Reagents // Scientific Reports. 2016. Vol. 6. Р. 34652. doi: https://doi.org/10.1038/srep34652.

20. Asahina Y., Izumi N., Enomoto N., Uchihara M., Kurosaki M., Onuki Y., Nishimura Y., Ueda K., Tsuchiya K., Nakanishi H Mutagenic effects of ribavirin and response to interferon/ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C // J. Hepatol. 2005. Vol. 43. Р. 623–629. doi: 10.1016/j.jhep.2005.05.032.

21. De Moraes L.N., Tommasini Grotto R.M., Valente G.T., de Carvalho Sampaio Н., Magro A.J., Fogaça L., Wolf I.R., Perahia D., Silva G.F., Simões R.P. A novel molecular mechanism to explain mutations of the HCV protease associated with resistance against covalently bound inhibitors // Virus Research. 2019. Vol. 274, No. 1. Р. 168–172. doi: 10.1016/j.virusres.2019.197778.

22. Valutite D., Ostankova Y., Semenov A., Lyalina L., Totolian A. Distribution of Primary Resistance Mutations in Saint Petersburg in Patients with Chronic Hepatitis C // Diagnostics. 2022. Vol. 12, No. 5. Р. 1054–1067. doi: 10.3390/diagnostics12051054.

23. Di Stefano М., Faleo G., Mohamed A.M.F., Morella S., Bruno S.R., Tundo P., Fiore J.R., Santantonio Т.А. Resistance Associated Mutations in HCV Patients Failing DAA Treatment // New Microbiologia. 2023. Vol. 44, No. 1. Р. 12–18.

24. Sarrazin C. Treatment failure with DAA therapy: importance of resistance // J. Hepatol. 2021. Vol. 74. Р. 1472–1482. doi: 10.1016/j.jhep.2021.03.004.