Иммунная дисрегуляция в постковидном периоде может способствовать развитию неврологических нарушений за счет действия цитокинового звена

Цель: оценить роль провоспалительных цитокинов и некоторых клеток иммунной системы в развитии неврологических и когнитивных нарушений у пациентов с постковидным синдромом.

Материалы и методы. В исследование были включены пациенты (n=81) с диагнозом «постковидный синдром», наличие которого определялось присутствием комплекса клинических симптомов более 12 недель, которые развились после перенесенного COVID-19. В рамках изучения состояния и функциональной активности иммунной системы было проанализировано содержание основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови (Т-лимфоциты хелперы, Т-цитотоксические лимфоциты, В-лимфоциты, NK-клетки, NKT-клетки) методом проточной цитометрии, а также определена концентрация в пг/мл цитокинов и хемокинов (GM-CSF, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, MCP-1, MIP-1b, TNF-) в плазме крови методом мультиплексного анализа по технологии xMAP. Дана характеристика содержания провоспалительных цитокинов и некоторых клеток иммунной системы у респондентов в постковидном периоде. Проведен сравнительный анализ данных с лицами без анамнеза COVID-19, а также между пациентами с разным количеством случаев SARS-CoV-2.

Для статистической обработки визуализации данных использовали программное обеспечение GraphPad Prism 8 (Dotmatics, США). Для описания полученных результатов использовались стандартные методы непараметрической статистики. Для сравнения парных количественных значений использовали непараметрический критерий Манна–Уитни.

Результаты и их обсуждение. В рамках работы отмечены характерные особенности постковидного синдрома, которые затрагивают как нервную, так и иммунную систему. При анализе клеточного состава крови была выявлена абсолютная и относительная лимфопения за счет снижения NK-клеток. Отмечено повышенное содержание абсолютного количества NKT-клеток у пациентов с неврологическими и когнитивными нарушениями в постковидном периоде, которые перенесли COVID-19 два и более раза, по сравнению с пациентами, перенесшими заболевание единожды. При анализе цитокинового профиля были отмечены повышенные концентрации провоспалительных интерлейкинов: IL-5, IL-8, IL-13, IL-17 и хемокина моноцитарного хемотаксического фактора 1 (CCL2/MCP-1) в плазме крови, характерные для постковидного синдрома.

Заключение. Полученные в рамках нашей работы данные дополнительно подтверждают, что иммунная дисрегуляция может способствовать развитию неврологической симптоматики в постковидном синдроме.

1. Последствия пандемии COVID-19 / под ред. Н. А. Белякова и С. Ф. Багненко. СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2023. 464 с.: ил.

2. Desforges M., Le Coupanec A., Dubeau P. et al. Human Coronaviruses and Other Respiratory Viruses: Underestimated Opportunistic Pathogens of the Central Nervous System? // Viruses. 2019. Vol. 12, No. 1. Р. 14. Published 2019 Dec 20. doi: 10.3390/v12010014.

3. Matyushkina D., Shokina V., Tikhonova P. et al. Autoimmune Effect of Antibodies against the SARS-CoV-2 Nucleoprotein // Viruses. 2022. Vol. 14, No. 6. Р. 1141. Published 2022 May 25. doi: 10.3390/v14061141.

4. Lee M.H., Perl D.P., Steiner J. et al. Neurovascular injury with complement activation and inflammation in COVID-19 // Brain. 2022. Vol. 145, No. 7. Р. 2555–2568. doi: 10.1093/brain/awac151.

5. DeMaio A., Mehrotra S., Sambamurti K., Husain S. The role of the adaptive immune system and T cell dysfunction in neurodegenerative diseases // J. Neuroinflammation. 2022. Vol. 19, No. 1. Р. 251. Published 2022 Oct 8. doi: 10.1186/s12974-022-02605-9.

6. Chen J., Liu X., Zhong Y. Interleukin-17A: The key cytokine in neurodegenerative diseases // Front Aging. Neurosci. 2020. Vol. 12. Р. 566922. doi: 10.3389/fnagi.2020.566922.

7. Беляков Н.А., Рассохин В.В., Тотолян Н.А. и др. Отсроченные психические, неврологические и соматические расстройства, ассоциированные с COVID-19 // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2023. Т. 15, № 4. С. 53–62. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2023-15-4-53-62.

8. Беляков Н.А., Багненко С.Ф., Рассохин В.В., Трофимова Т.Н. и др. Эволюция пандемии COVID-19 / под ред. Н. А. Белякова и С. Ф. Багненко. CПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2021. 410 с.

9. Varghese J., Sandmann S., Ochs K. et al. Persistent symptoms and lab abnormalities in patients who recovered from COVID-19 // Sci. Rep. 2021. Vol. 11. Р. 12775. https://doi.org/10.1038/s41598-021-91270-8,

10. Shouman S., El-Kholy N., Hussien A.E. et al. SARS-CoV-2-associated lymphopenia: possible mechanisms and the role of CD147 // Cell Commun Signal. 2024. Vol. 22. Р. 349. https://doi.org/10.1186/s12964-024-01718-3.

11. Добрынина М.А., Зурочка А.В., Комелькова М.В., Ло Ш. Исследование нарушения натуральных киллеров у пациентов, перенесших COVID-19 // Российский иммунологический журнал. 2022. Т. 25, № 2. C. 161–166. doi: 10.46235/1028-7221-1132-ION.

12. Lee M.J., Blish C.A. Defining the role of natural killer cells in COVID-19 // Nat. Immunol. 2023. Vol. 24, No. 10. Р. 1628–1638. doi: 10.1038/s41590-023-01560-8.

13. Wu L., Van Kaer L. Natural killer T cells in health and disease // Front. Biosci (Schol Ed). 2011. Vol. 3, No. 1. Р. 236–251. Published 2011 Jan 1. doi: 10.2741/s148.

14. Nikolouli E., Mommert S., Dawodu D.M. et al. The stimulation of TH2 cells results in increased IL-5 and IL-13 production via the H4 receptor // Allergy. 2024. Vol. 79, No. 8. Р. 2186–2196. doi: 10.1111/all.16182.

15. Greenfeder S., Umland S.P., Cuss F.M. et al. Th2 cytokines and asthma. The role of interleukin-5 in allergic eosinophilic disease // Respir Res. 2001. Vol. 2, No. 2. Р. 71–79. doi: 10.1186/rr41.

16. Ju X., Son K., Jamil R. et al. Eosinophil-independent IL-5 levels are increased in critically ill COVID-19 patients who survive // Allergy Asthma Clin. Immunol. 2023. Vol. 19, No. 1. Р. 58. Published 2023. Jul 4. doi: 10.1186/s13223-023-00810-6.

17. Pala D., Pistis M. Anti-IL5 Drugs in COVID-19 Patients: Role of Eosinophils in SARS-CoV-2-Induced Immunopathology // Front Pharmacol. 2021. Vol. 12. Р. 622554. Published 2021 Mar 9. doi: 10.3389/fphar.2021.622554.

18. Lins C., Borojevic R. Interleukin-5 receptor alpha chain expression and splicing during brain development in mice // Growth Factors. 2001. Vol. 19, No. Р. 145–152. doi: 10.3109/08977190109001082.

19. Elomaa A.P., Niskanen L., Herzig K.H. et al. Elevated levels of serum IL-5 are associated with an increased likelihood of major depressive disorder // BMC Psychiatry. 2012. Vol. 12. Р. 2. Published 2012 Jan 9. doi: 10.1186/1471-244X-12-2.

20. Li S., Olde Heuvel F., Rehman R. et al. Interleukin-13 and its receptor are synaptic proteins involved in plasticity and neuroprotection // Nat. Commun. 2023. Vol. 14, No. 1. Р. 200. Published 2023 Jan 13. doi: 10.1038/s41467-023-35806-8.

21. Mori S., Maher P., Conti B. Neuroimmunology of the Interleukins 13 and 4 // Brain Sci. 2016. Vol. 6, No. 2. Р. 18. Published 2016. Jun 13. doi: 10.3390/brainsci6020018.

22. Maione F., Casillo G.M., Raucci F. et al. Interleukin-17A (IL-17A): A silent amplifier of COVID-19 // Biomed Pharmacother. 2021. Vol. 142. Р. 111980. doi: 10.1016/j.biopha.2021.111980.

23. Queiroz M.A.F., Neves P.F.M.D., Lima S.S. et al. Cytokine Profiles Associated With Acute COVID-19 and Long COVID-19 Syndrome // Front Cell Infect Microbiol. 2022. Vol. 12. Р. 922422. Published 2022 Jun 30. doi: 10.3389/fcimb.2022.922422.

24. Sie C., Korn T., Mitsdoerffer M. Th17 cells in central nervous system autoimmunity // Exp. Neurol. 2014. Vol. 262, Pt A. Р. 18–27. doi: 10.1016/j.expneurol.2014.03.009.

25. Yang L., Guo C., Zhu J. et al. Increased Levels of Pro-Inflammatory and Anti-Inflammatory Cellular Responses in Parkinson’s Disease Patients: Search for a Disease Indicator // Med. Sci. Monit. 2017. Vol. 23. Р. 2972–2978. Published 2017. Jun 18. doi: 10.12659/msm.904240.

26. Mamun-or-Rashid, Roknuzzaman A.S.M., Sarker R. et al. Altered serum interleukin-17A and interleukin-23A levels may be associated with the patho-physiology and development of generalized anxiety disorder // Sci. Rep. 2024. Vol. 14. Р. 15097. https://doi.org/10.1038/s41598-024-66131-9.

27. Korobova Z.R., Arsentieva N.A., Liubimova N.E. et al. A Comparative Study of the Plasma Chemokine Profile in COVID-19 Patients Infected with Different SARS-CoV-2 Variants // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23, No. 16. Р. 9058. Published 2022 Aug 13. doi: 10.3390/ijms23169058.

28. Cesta M.C., Zippoli M., Marsiglia C. et al. The Role of Interleukin-8 in Lung Inflammation and Injury: Implications for the Management of COVID-19 and Hyperinflammatory Acute Respiratory Distress Syndrome // Front Pharmacol. 2022. Vol. 12. Р. 808797. Published 2022 Jan 12. doi: 10.3389/fphar.2021.808797.

29. Giron S.E., Bjurstrom M.F., Griffis Ch.A. et al. Increased Central Nervous System Interleukin-8 in a Majority Postlaminectomy Syndrome Chronic Pain Population // Pain Medicine. 2018. Vol. 19, Issue 5. P. 1033–1043.

30. Tsai S.-J. Role of interleukin 8 in depression and other psychiatric disorders // Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2020. Р. 110173.

31. Shan L.L., Wang Y.L., Qiao T.C et al. Association of Serum Interleukin-8 and Serum Amyloid A With Anxiety Symptoms in Patients With Cerebral Small Vessel Disease // Front Neurol. 2022. Jul 8. Vol. 13. Р. 938655. doi: 10.3389/fneur.2022.938655. PMID: 35923828; PMCID: PMC9341200.

32. Колотов К.А., Распутин П.Г. Моноцитарный хемотаксический протеин-1 в физиологии и медицине // Пермский медицинский журнал (сетевое издание «Perm medical journal»). 2018. Т. 35, № 3. C. 99–105. doi: 10.17816/pmj35399-105.

33. Berentschot J.C., Drexhage H.A., Aynekulu Mersha D.G. et al. Immunological profiling in long COVID: overall low grade inflammation and T-lymphocyte senescence and increased monocyte activation correlating with increasing fatigue severity // Front Immunol. 2023. Oct 10. Vol. 14. Р. 1254899. doi: 10.3389/fimmu.2023.1254899. PMID: 37881427; PMCID: PMC10597688.

34. Zhang K., Wang H., Xu M. et al. Role of MCP-1 and CCR2 in ethanol-induced neuroinflammation and neurodegeneration in the developing brain // J. Neuroinflammation. 2018. Vol. 15, No. 197. https://doi.org/10.1186/s12974-018-1241-2.