Выявление генов человека, взаимодействующих с рецепторами прикрепления ВИЧ и потенциально участвующих в патогенезе заболевания, на основе мультисетевого биоинформатического анализа

Целью исследования был поиск генов-кандидатов, взаимодействующих с рецепторами прикрепления ВИЧ (CCR5, CXCR4, CCR2, CD4) и потенциально участвующих в патогенезе заболевания, на основе комплексных сетевых алгоритмов in silico.

Материалы и методы. Для анализа генетических и белок-белковых сетей использовали ряд веб-приложений, алгоритмы и базы данных которых дополняют друг друга. В качестве фоновых/базовых генов во всех случаях были использованы гены рецептора CD4 и хемокиновых корецепторов CCR5, CXCR4 и CCR2, поскольку их белковые продукты играют ключевую роль в процессе прикрепления вируса к клетке. Проведен анализ данных, включающий двухэтапное ранжирование выявленных генов-кандидатов по их взаимодействию с фоновыми генами и присутствию в результатах сетевого анализа разных веб-ресурсов.

Результаты и их обсуждение. Согласно полученным результатам, при использовании трех веб-ресурсов были выявлены гены-кандидаты: HumanNet — 451 ген-кандидат, GeneMania — 86, STRING — 61. По результатам пересечения трех веб-ресурсов, общее число генов-кандидатов, связанных с фоновыми генами, составило 511. Общее количество генов с рангом выше 4 баллов составило 68. Из них кодирующих хемокиновые лиганды С-С/C-X-C семейства — 31 ген (45,6%), рецепторы С-С/C-X-C — 12 (17,6%), рецепторы других типов — 8 (11,8%), белки других типов — 17 (25%). Определены следующие рецепторы и белки, не входящие в семейства C-C/C-X-C указанных групп: ARRB2, TLR2, ADRA1A, ARRB1, FPR1, FPR3, GNAI1, PF4, PIK3CG, PPIA, S1PR3, GNA11, GNAI2, GNG2, PTPRC, ADRA1B, ADRB1, AFP, CD164, DBN1, GNB1, ITCH, RNF113A, SLC1A1, USP14.

Заключение. Большинство выявленных генов-кандидатов, взаимодействующих с рецепторами прикрепления ВИЧ и потенциально участвующих в патогенезе заболевания, относились к кодирующим хемокиновые рецепторы и их лиганды С-С/C-X-C семейства, роль которых в прогрессировании ВИЧ-инфекции известна или активно изучается. В то же время выявлены гены, продукты которых никогда не рассматривали в качестве возможных участников патогенеза указанного заболевания, однако полученные результаты свидетельствуют, что они могут играть роль в регуляции проникновения вируса и/или в модуляции иммунного ответа организма. Дальнейшее биоинформатическое и экспериментальное исследование функций и полиморфных вариантов этих генов будет способствовать совершенствованию понимания генетических основ патогенеза ВИЧ-инфекции и выявлению новых направлений терапевтических подходов. 

1. Global HIV & AIDS statistics — Fact sheet / UNAIDS 2023 epidemiological estimates. https://www.unaids.org/en/resources/fact-sheet (access date: 08.05.2024).

2. Kiertiburanakul S., Sungkanuparph S. Emerging of HIV drug resistance: epidemiology, diagnosis, treatment and prevention // Curr. HIV Res. 2009. Vol. 7, No. 3. Р. 273–278. doi: 10.2174/157016209788347976.

3. Shchemelev A.N., Ostankova Y.V., Zueva E.B., Semenov A.V., Totolian A.A. Detection of Patient HIV-1 Drug Resistance Mutations in Russia’s Northwestern Federal District in Patients with Treatment Failure // Diagnostics (Basel). 2022. Vol. 12, No. 8. Р. 1821. doi: 10.3390/diagnostics12081821.

4. Rana S., Besson G., Cook D.G. et al. Role of CCR5 in infection of primary macrophages and lymphocytes by macrophage-tropic strains of human immunodeficiency virus: resistance to patient-derived and prototype isolates resulting from the delta ccr5 mutation // J. Virol. 1997. Vol. 71, No. 4. Р. 3219–3227. doi: 10.1128/JVI.71.4.3219-3227.

5. Mabuka J.M., Mackelprang R.D., Lohman-Payne B. et al. CCR2–64I polymorphism is associated with lower maternal HIV-1 viral load and reduced vertical HIV-1 transmission // J. Acquir Immune Defic. Syndr. 2009. Vol. 51, No. 2. Р. 235–237. doi: 10.1097/QAI.0b013e31819c155b. PMID: 19465829; PMCID: PMC2732713.

6. Alkhatib G., Berger E.A. HIV coreceptors: from discovery and designation to new paradigms and promise // Eur. J. Med. Res. 2007. Vol. 12, No. 9. Р. 375–384. PMID: 17933717.

7. Deng H., Liu R., Ellmeier W. et al. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 // Nature. 1996. Vol. 381, No. 6584. Р. 661– 666. doi: 10.1038/381661a0.

8. Feng Y., Broder C.C., Kennedy P.E., Berger E.A. HIV-1 entry cofactor: functional cDNA cloning of a seven-transmembrane, G protein-coupled receptor // Science. 1996. Vol. 272, No. 5263. Р. 872–877. doi: 10.1126/science.272.5263.872.

9. Kim C.Y., Baek S., Cha J. et al. HumanNet v3: an improved database of human gene networks for disease research // Nucleic Acids Res. 2022. Vol. 50, No. D1. Р. D632–D639. doi: 10.1093/nar/gkab1048.

10. Franz M., Rodriguez H., Lopes C. et al. GeneMANIA update 2018 // Nucleic Acids Res. 2018. Vol. 46, No. W1. Р. W60–W64. doi: 10.1093/nar/gky311.

11. Szklarczyk D., Kirsch R., Koutrouli M. et al. The STRING database in 2023: protein-protein association networks and functional enrichment analyses for any sequenced genome of interest // Nucleic Acids Res. 2023. Vol. 51 (D1), Р. D638–D646. doi: 10.1093/nar/gkac1000.

12. Wang Z., Shang H., Jiang Y. Chemokines and Chemokine Receptors: Accomplices for Human Immunodeficiency Virus Infection and Latency // Front Immunol. 2017. Vol. 8. Р. 1274. doi: 10.3389/fimmu.2017.01274. PMID: 29085362; PMCID: PMC5650658.

13. Ajasin D.O., Rao V.R., Wu X. et al. CCL2 mobilizes ALIX to facilitate Gag-p6 mediated HIV-1 virion release // eLife. 2019. Vol. 8. e35546. doi: 10.7554/eLife.35546.

14. Xu H., Lin S., Zhou Z. et al. New genetic and epigenetic insights into the chemokine system: the latest discoveries aiding progression toward precision medicine // Cell Mol. Immunol. 2023. Vol. 20, No. 7. Р. 739–776. doi: 10.1038/s41423–023–01032-x. Epub 2023 May 17. PMID: 37198402; PMCID: PMC10189238.

15. Baltoumas F.A., Theodoropoulou M.C., Hamodrakas S.J. Interactions of the -subunits of heterotrimeric G-proteins with GPCRs, effectors and RGS proteins: a critical review and analysis of interacting surfaces, conformational shifts, structural diversity and electrostatic potentials // J. Struct. Biol. 2013. Vol. 182, No. 3. Р. 209–218. doi: 10.1016/j.jsb.2013.03.004.

16. Lamb T.D., Pugh E.N. G-protein cascades: gain and kinetics // Trends in Neuroscience. 1992. Vol. 15, No. 8. Р. 291–298. doi: 10.1016/01662236(92)90079-n.

17. Langer S., Yin X., Diaz A. et al. The E3 Ubiquitin-Protein Ligase Cullin 3 Regulates HIV-1 Transcription // Cells. 2020. Vol. 9, No. 9. Р. 2010. doi: 10.3390/cells9092010.

18. Dabbagh D., He S., Hetrick B. et al. Identification of the SHREK Family of Proteins as Broad-Spectrum Host Antiviral Factors // Viruses. 2021. Vol. 13, No. 5. Р. 832. doi: 10.3390/v13050832. PMID: 34064525; PMCID:PMC8147968.

19. Lear T., Dunn S.R., McKelvey A.C. et al. RING finger protein 113A regulates C-X-C chemokine receptor type 4 stability and signaling // American Journal of Physiology. Cell Physiology. 2017. Vol. 313, No. 5. Р. C584–C592. doi: 10.1152/ajpcell.00193.

20. Rocha-Perugini V., Gordon-Alonso M., Sánchez-Madrid F. Role of Drebrin at the Immunological Synapse // Advances in Experimental Medicine and Biology. 2017. Vol. 1006. Р. 271–280. doi: 10.1007/978-4-431-56550-5_15.

21. Madlala P., Singh R., An P. et al. Association of Polymorphisms in the Regulatory Region of the Cyclophilin A Gene (PPIA) with Gene Expression and HIV/AIDS Disease Progression // Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes (1999). 2016. Vol. 72, No. 5 Р. 465–473. doi: 10.1097/QAI.0000000000001028.

22. Ding J., Chang T.L. TLR2 activation enhances HIV nuclear import and infection through T cell activation-independent and -dependent pathways // Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950). 2012. Vol. 188, No. 3. Р. 992–1001. doi: 10.4049/jimmunol.1102098.

23. Li Y., Lefebvre F., Nakku-Joloba E. et al. Upregulation of PTPRC and Interferon Response Pathways in HIV-1 Seroconverters Prior to Infection // The Journal of Infectious Diseases. 2023. Vol. 227, No. 5. Р. 714–719. doi: 10.1093/infdis/jiac498.

24. Rathore A., Iketani S., Wang P. et al. CRISPR-based gene knockout screens reveal deubiquitinases involved in HIV-1 latency in two Jurkat cell models // Scientific Reports. 2020. Vol. 10, No. 1. Р. 5350. doi: 10.1038/s41598-020-62375-3.

25. Parker Z.F., Rux A.H., Riblett A.M. et al. Platelet Factor 4 Inhibits and Enhances HIV-1 Infection in a Concentration-Dependent Manner by Modulating Viral Attachment // AIDS Research and Human Retroviruses. 2016. Vol. 32, No. 7. Р. 705–717. doi: 10.1089/AID.2015.0344.

26. LoPiccolo J., Blumenthal G.M., Bernstein W.B., Dennis P.A. Targeting the PI3K/Akt/mTOR pathway: effective combinations and clinical consid-erations // Drug Resistance Updates: Reviews and Commentaries in Antimicrobial and Anticancer Chemotherapy. 2008. Vol. 11, No. 1–2. Р. 32–50. doi: 10.1016/j.drup.2007.11.

27. Heredia A., Le N., Gartenhaus R.B. et al. Targeting of mTOR catalytic site inhibits multiple steps of the HIV-1 lifecycle and suppresses HIV-1 viremia in humanized mice // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2015. Vol. 112, No. 30. Р. 9412–9417. doi: 10.1073/pnas.

28. Chen H., Egan J.O., Chiu J.F. Regulation and activities of alpha-fetoprotein // Critical Reviews in Eukaryotic Gene Expression. 1997. Vol. 7, No. 1–2. Р. 11–41. doi: 10.1615/critreveukargeneexpr.v7.i1–2.20.

29. Yeo Y.H., Lee Y.T., Tseng H.R. et al. Alpha-fetoprotein: Past, present, and future // Hepatology Communications. 2024. Vol. 8, No. 5. e0422. doi: 10.1097/HC9.0000000000000422. PMID: 38619448; PMCID: PMC11019827.

30. Morsica G., Galli L., Messina E. et al. Levels of Alpha-Fetoprotein and Association with Mortality in Hepatocellular Carcinoma of HIV-1-Infected Patients // Journal of Oncology. 2022. Vol. 3586064. doi: 10.1155/2022/3586064.

31. Underhill S.M., Wheeler D.S., Li M. et al. Amphetamine modulates excitatory neurotransmission through endocytosis of the glutamate transporter EAAT3 in dopamine neurons // Neuron. 2014. Vol. 83, No. 2. Р. 404–416. doi: 10.1016/j.neuron.2014.05.

32. Kleinz M.J., Davenport A.P. Emerging roles of apelin in biology and medicine // Pharmacology & Therapeutics. 2005. Vol. 107, No 2. Р. 198– 211. doi: 10.1016/j.pharmthera.2005.04.001.

33. Zou M.X., Liu H.Y., Haraguchi Y. et al. Apelin peptides block the entry of human immunodeficiency virus (HIV) // FEBS Letters. 2000. Vol. 473, No. 1. Р. 15–18. doi: 10.1016/s0014-5793(00)01487-3.

34. Crawford K.S., Volkman B.F. Prospects for targeting ACKR1 in cancer and other diseases // Frontiers in Immunology. 2023. Vol. 14. Р. 1111960. doi: 10.3389/fimmu.2023.1111960. PMID: 37006247; PMCID: PMC10050359.

35. Landires I., Núñez-Samudio V., Thèze J. Short communication: nuclear JAK3 and its involvement in CD4 activation in HIV-infected patients // AIDS Research and Human Retroviruses. 2013. Vol. 29, No. 5. Р. 784–787. doi: 10.1089/aid.2012.0249.