Приобретенная лекарственная устойчивость ВИЧ у пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ первой линии

Цель исследования: оценка количественных и качественных показателей лекарственной устойчивости ВИЧ к антиретровирусным препаратам у пациентов, не ответивших на АРТ первой линии.

Материалы и методы. Проанализированы клинико-лабораторные показатели и результаты молекулярно-генетического исследования ВИЧ у 964 пациентов с вирусологическим прорывом антиретровирусной терапии (АРТ) в 2018–2022 гг. на базе СПб ГБУЗ «Центр СПИД и инфекционных заболеваний».

С помощью метода ПЦР с последующим секвенированием по Сэнгеру были исследованы фрагменты гена pol, кодирующего ключевые ферменты ВИЧ. Идентификация мутаций резистентности и оценка показателей лекарственной устойчивости (ЛУ) ВИЧ проводилась с использованием алгоритмов Стэнфордского университета HIVDB Version 9.4.1.

Динамика фармакорезистентности ВИЧ среди получающих АРТ в Санкт-Петербурге оценивалась путем сопоставления результатов двух исследований: ретроспективного (2006–2011 гг.) и текущего (2018–2022 гг.).

Результаты и их обсуждение. У 76,5% пациентов вирусологический неуспех терапии ассоциировался с развитием мутаций ЛУ ВИЧ. В подавляющем большинстве случаев (93,9%) мутации резистентности обнаруживались у больных, получавших АРТ первой линии. Наиболее часто применялись режимы терапии, включающие комбинацию 2НИОТ+ННИОТ (72,1%), где доля препаратов первого поколения ННИОТ составила 58,7%.

Согласно результатам анализа резистентности ВИЧ, у большинства пациентов развилась устойчивость к препаратам класса НИОТ (90,6%) и ННИОТ (78,3%), реже ее регистрировали к ИП (3,8%) и ИИ (0,9%). У 74,2% пациентов выявлена ЛУ к двум классам препаратов, преимущественно к НИОТ+ННИОТ (71,3%). Распространенность множественной ЛУ к трем классам препаратов (НИОТ+ННИОТ+ИП) остается на низком уровне, лишь в 1,3% случаев.

Анализ динамики ЛУ к  антиретровирусным препаратам среди пациентов с  ВИЧ-инфекцией за  периоды 2006–2011 и 2018–2022 гг. выявил существенное повышение резистентности к НИОТ (с 79,8% до 90,6%) и ННИОТ (с 60,4% до 78,3%). При этом отмечалось уменьшение числа пациентов с резистентностью к ИП (с 19,9% до 3,8%).

Заключение. Показано, что в период 2018–2022 гг. основной причиной вирусологического неуспеха АРТ стала приобретенная лекарственная устойчивость ВИЧ. Большинство случаев резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам регистрировали у пациентов, принимавших терапию первой линии.

Полученные данные свидетельствуют о необходимости модернизации схем АРТ первой линии, в том числе более широком внедрении в клиническую практику препаратов с высоким генетическим барьером резистентности, таких как современные ингибиторы интегразы второго поколения или ингибиторы протеазы. Выбор схемы АРТ следует основывать на анамнестической информации о применяемых ранее препаратах и показателях устойчивости ВИЧ. При выборе нового режима терапии больных ВИЧ-инфекцией с множественной ЛУ необходимо использовать по меньшей мере два или три препарата (обычно из разных классов), к которым отсутствуют мутации резистентности.

1. Implementing the global health sector strategies on HIV, viral hepatitis and sexually transmitted infections, 2022–2030: report on progress and gaps 2024, second edition. Geneva: World Health Organization; 2024. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240097872 (accessed: 15.01.2025)

2. INSIGHT START Study Group; Lundgren J.D., Babiker A.G., Gordin F. et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection // N. Engl. J. Med. 2015. Aug 27; Vol. 373, No. 9. Р. 795–807. doi: 10.1056/NEJMoa1506816. Epub 2015 Jul 20.

3. HIV 2023/2024. Edited by Christian Hoffmann and Jürgen K. Rockstroh, 2023. 730 p. URL: https://www.hivbuch.de/wpcontent/uploads/2020/11/HIV2023-24E_online.pdf.

4. UNAIDS Global AIDS update 2023. URL: https://www.unaids.org/ru/resources/fact-sheet (accessed: 15.01.2025).

5. Виноградова Т.Н., Бембеева Н.А., Пирогова А.В., Пискарев И.Г. ВИЧ-инфекция в Санкт-Петербурге по состоянию на 01.01.2025 г. Информационный бюллетень. URL: https://www.hiv-spb.ru/lsn/informaczionnyie-byulleteni.html (дата обращения: 13.04.2025).

6. Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ. Москва: Человек, 2014. 288 с. ISBN 978-5-906131-42-3.

7. Ожмегова Е.Н., Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ: прежние и современные тенденции // Вопросы вирусологии. 2022. Т. 67, № 3. С. 193–205. doi: 10.36233/0507-4088-113. PMID: 35831962.

8. Aung S., Novitsky V., Steingrimsson J. et al. Acquired Human Immunodeficiency Virus Type 1 Drug Resistance in Rhode Island, USA, 2004– 2021 // The Journal of Infectious Diseases. 2024. Vol. 230, Issue 6, 15 December. P. 1422–1433. https://doi.org/10.1093/infdis/jiae344.

9. Bangsberg D.R., Charlebois E.D., Grant R.M. et al. High levels of adherence do not prevent accumulation of HIV drug resistance mutations // AIDS. 2003 Sep 5. Vol. 17, No. 13. Р. 1925–1932. doi: 10.1097/00002030-200309050-00011. PMID: 12960825.

10. Sanjuán R., Domingo-Calap P. Mechanisms of viral mutation // Cell Mol. Life Sci. 2016 Dec; Vol. 73, No. 23. Р. 4433–4448. doi: 10.1007/s00018-016-2299-6. Epub 2016 Jul 8.

11. Sharma A., Vardhan G., Dhamija P., Kumar V. Navigating the Antiretroviral Therapy Switch Conundrum: Unveiling the Dilemma of Drug Resistance and Disease Progression in HIV/AIDS // Cureus. 2024. Mar 19. Vol. 16, No. 3. e56441. doi: 10.7759/cureus.56441.

12. Liu T.F., Shafer R.W. Web resources for HIV type 1 genotypic-resistance test interpretation // Clin. Infect. Dis. 2006. Jun 1; Vol. 42, No. 11. Р. 1608–1618. doi: 10.1086/503914. Epub 2006 Apr 28.

13. Zou X., He J., Zheng J. еt al. Prevalence of acquired drug resistance mutations in antiretroviral-experiencing subjects from 2012 to 2017 in Hunan Province of central South China // Virol. 2020. Mar 17; Vol. 17, No. 1. Р. 38. doi: 10.1186/s12985-020-01311-3.

14. Miranda M.N.S., Pingarilho M., Pimentel V. еt al. Trends of Transmitted and Acquired Drug Resistance in Europe from 1981 to 2019: A Comparison Between the Populations of Late Presenters and Non-Late Presenters // Front Microbiol. 2022. Apr 13; Vol. 13. Р. 846943. doi: 10.3389/fmicb.2022.846943. PMID: 35495657; PMCID: PMC9044068.

15. Sanaubarova A., Pujol-Hodge E., Dzissyuk N. et al. High-Level Drug-Resistant Mutations among HIV-1 Subtype A6 and CRF02_AG in Kazakhstan // Viruses. 2023. Jun 21; Vol. 15, No. 7. Р. 1407. doi: 10.3390/v15071407.

16. Кириченко А.А., Киреев Д.Е., Покровский В.В. и др. Лекарственная устойчивость ВИЧ-1 у пациентов с вирусологической неэффективностью АРТ в России (2013–2021 гг.) // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2021. № 3. С. 53–62. doi: 10.18565/epidem.2021.11.3.53-62.

17. Peksheva O., Kuzovatova E., Parfenova O., Zaytseva N. Prevalence and Structure of HIV-1 Drug Resistance to Antiretrovirals in the Volga Federal District in 2008–2019 // Viruses. 2022. Aug. 27. Vol. 14, Nо. 9. Р. 1898. doi: 10.3390/v14091898. PMID: 36146704; PMCID: PMC9503045.

18. Кириченко А.А. Совершенствование эпидемиологического надзора за распространением лекарственно-устойчивых вариантов вируса иммунодефицита человека 1 типа с помощью анализа кластеров передачи вируса: дис. … канд. мед. наук / Кириченко Алина Алексеевна, 2024. 187 с. EDN DXOPDF.

19. Ожмегова Е.Н. Лекарственная устойчивость ВИЧ-1 на территории Российской Федерации в период с 2002 по 2020 гг.: дис. … канд. биол. наук / Ожмегова Екатерина Никитична, 2023. 163 с. EDN QFSBFP.

20. Лебедева Н.Н. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов ВИЧ-1, циркулировавших на территории Московской области в 2011–2016 гг., и анализ мутаций лекарственной устойчивости к антиретровирусным препаратам: дис. … канд. мед. наук / Лебедева Наталья Николаевна, 2021. 124 с. EDN UYAKPC.

21. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2024. 364 с. ISBN 978-5-7508-2132-7.

22. World Health Organization. HIV drug resistance. 2024. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hiv-drug-resistance (accessed: 15.01.2025).

23. Государственная стратегия противодействия распространению ВИЧ-инфекции в Российской Федерации на период до 2030 года (утв. распоряжением Правительства Российской Федерации от 21 декабря 2020 г. № 3468-р).

24. Дементьева Н.Е., Сизова Н.В., Лисицина З.Н., Беляков Н.А. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции в СанктПетербурге // Медицинский академический журнал. 2012. Т. 12, № 2. С. 97–104. doi: 10.17816/MAJ12297-104.

25. Дементьева Н.Е., Сизова Н.В., Лисицина З.Н., Маклакова В.А., Крутицкая Л.И., Беляков Н.А. Анализ субтипов и фармакорезистентных вариантов ВИЧ, циркулирующих среди ВИЧ-инфицированных пациентов Санкт-Петербурга // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2011. T. 3, № 4. C. 34–43.

26. Щемелев А.Н., Семенов А.В., Останкова Ю.В. и др. Генетическое разнообразие и мутации лекарственной устойчивости ВИЧ-1 в Ленинградской области // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022. Т. 99, № 1. C. 28–37. doi: https://doi.org/10.36233/0372-9311-216.