Распространенность и клинико-эпидемиологические последствия вторичной скрытой ВГС-инфекции после курса безинтерфероновой терапии

Цель: оценить распространенность вторичной скрытой ВГС-инфекции, динамику развития фиброза печени и внепеченочных проявлений у пациентов после курса первичной безинтерфероновой терапии и достижения авиремии РНК ВГС.

Материалы и методы. Проведено ретро- и проспективное одноцентровое поисковое исследование с участием 125 амбулаторных пациентов с  хронической ВГС-инфекцией, прошедших углубленное обследование и  получивших лечение в условиях негосударственной медицинской клиники Санкт-Петербурга в период с 2015 по 2024 г. Выполнена оценка динамики развития фиброза печени, клинико-лабораторных показателей, характера внепеченочных проявлений ВГС-инфекции на фоне безинтерфероновой терапии. Подтверждение эрадикации ВГС осуществлялось на основании отсутствия РНК ВГС одновременно и в плазме крови и мононуклеарных лейкоцитах периферической крови (МЛПК).

Результаты и их обсуждение. В ходе исследования было показано достоверное влияние эрадикации ВГС в отношении регресса фиброзных и дистрофических изменений в печени (у 63,4% пациентов наблюдали регресс фиброза печени; p<0,05), а также нормализации биохимических показателей и маркеров ВГС-ассоциированного синдрома LGSI (Low Grade Systemic Inflammation; системного воспаления низкой интенсивности). У 32% пациентов после эрадикации ВГС сохранялся лабораторный феномен бессимптомной смешанной криоглобулинемии или симптомокомплекс криоглобулинемического васкулита. Распространенность вторичной скрытой ВГС-инфекции после курса лечения препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) составила 4,8%, а ее исходами явились рецидив виремии, спонтанный клиренс РНК ВГС и сохранение персистенции РНК ВГС в МЛПК. Потенциальными предикторами трансформации виремической формы хронической ВГС-инфекции во вторичную скрытую ВГС-инфекцию можно рассматривать отсутствие регресса фиброза печени, внепеченочных проявлений, нормализации уровня активности АЛТ и «воспалительных» индексов NLR, MLR, PLR на этапе оценки устойчивого вирусологического ответа спустя 12 недель после завершения первичной безинтерфероновой терапии.

Заключение. Таким образом, у пациентов с хронической ВГС-инфекцией наряду с системным положительным влиянием курса первичной безинтерфероновой терапии и достижением авиремии РНК ВГС в ряде случаев (4,8%) наблюдается отсутствие иммунологического (неполный иммунологический ответ) и вирусологического ответа. Полученные результаты у пациентов в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения представляют определенный клинико-эпидемиологический интерес, указывают на целесообразность оптимизации диспансерного наблюдения для оценки рисков и вероятности развития вторичной скрытой ВГС-инфекции после курса безинтерфероновой терапии, необходимость дальнейших многоцентровых исследований.

1. Global hepatitis report 2024: action for access in low- and middle-income countries. Geneva: World Health Organization, 2024.

2. Pisano M.B., Giadans C.G., Flichman D.M. et al. Viral hepatitis update: Progress and perspectives // World J. Gastroenterol. 2021. Jul. 14; Vol. 27, No. 26. Р. 4018–4044. doi: 10.3748/wjg.v27.i26.4018.

3. Bonacci M., Lens S., Londono M.C. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with direct-acting antivirals // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 15. Р. 575–583. doi: 10.1016/j.cgh.2016.09.158.e571.

4. Adinolfi L., Nevola R., Guerrera B. et al. Hepatitis C virus clearance by direct-acting antiviral treatments and impact on insulin resistance in chronic hepatitis C patients // J. Gastroenterol. Hepatol. 2017. Vol. 33. Р. 1379–1382.

5. Gragnani L., Visentini M., Fognani E. Prospective study of guideline-tailored therapy with direct-acting antivirals for hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia // Hepatology (Baltimore, Md). 2016. Vol. 64. Р. 1473–1482. doi: 10.1002/hep.28753.

6. Ramos-Casals M., Zignego A.L., Ferri C. Evidence-based recommendations on the management of extrahepatic manifestations of chronic hepatitis C virus infection // J. Hepatol. 2017. Vol. 66. Р. 1282–1299. doi: 10.1016/j.jhep.2017.02.010.

7. Emery J.S., Kuczynski M., La D. Efficacy and safety of direct acting antivirals for the treatment of mixed cryoglobulinemia // Am. J. Gastroenterol. 2017. doi: 10.1038/ajg.2017.49.

8. Giannelli F., Moscarella S., Giannini C. Effect of antiviral treatment in patients with chronic HCV infection and t(14;18) translocation // Blood. 2003. Vol. 102. Р. 1196–1201. doi: 10.1182/blood-2002-05-1537.

9. Яковлев А., Сулима Д., Ларионов В. и др. Авиремическая низкоуровневая репликация РНК ВГС в иммунных клетках крови PBMC/WBC (вторичная оккультная инфекция) как один из результатов первичной безинтерфероновой DAA-терапии в реальной клинической практике у ПВТ-наивных пациентов с хронической виремией RNA HCV (описание серии случаев) // Врач. 2020. Т. 31, № 2. С. 57–64.

10. Сулима Д.Л., Сулейманова С.С., Яковлев А.А. и др. Вирусологические неудачи первичной безинтерфероновой терапии у больных с хронической виремией RNA HCV и успешная повторная безинтерфероновая терапия // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2022. Т. 14 (3). С. 100–109.

11. Бушуева Н.В., Крель П.Е., Исаева Е.И. и др. Маркеры вируса гепатита С в ткани печени, сыворотке и мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С и внепеченочные проявления хронической HCV-инфекции // Российский журнал гепатологии, гастроэнтерологии, колопроктологии. 2005. Т. XV, № 2. С. 73–79

12. Вишневская Т.В., Масалова О.В., Альховский С.В. Выявление маркеров репликации вируса гепатита С в мононуклеарных клетках периферической крови больных хроническим гепатитом С // Медицинская иммунология. 2008, Т. 10, № 4–5. С. 397–404

13. Castillo I., Pardo M., Salas C. et al. Occult Hepatitis C Virus Infection in Patients in Whom the Etiology of Persistently Abnormal Results of LiverFunction Tests Is Unknown // J. Infect. Dis. 2004 Vol. 189. Р. 7–14. doi: 10.1086/380202.

14. Agnello V., Abel G., Elfahal M. et al. Hepatitis C virus and other flaviviridae viruses enter cells via low density lipoprotein receptor // Proc. Natl. Acad. Sci USA. 1999. Vol. 96, No. 22. Р. 12766–12771.

15. Russelli G., Pizzillo P., Iannolo G. et al. HCV replication in gastrointestinal mucosa: Potential extra-hepatic viral reservoir and possible role in HCV infection recurrence after liver transplantation // PLoS ONE. 2017. Vol. 12. e0181683. doi: 10.1371/journal.pone.0181683.

16. Fletcher N.F., Wilson G.K., Murray J. et al. Hepatitis C virus infects the endothelial cells of the blood-brain barrier // Gastroenterology. 2012. Vol. 142. Р. 634–643.

17. Wróblewska A., Bielawski K.P., Sikorska K. Occult Infection with Hepatitis C Virus: Looking for Clear-Cut Boundaries and Methodological Consensus // J. Clin. Med. 2021. Dec. Vol. 10, No. 24. Р. 5874. doi: 10.3390/jcm10245874.

18. Esaki T., Suzuki N., Yokoyama K. et al. Hepatocellular Carcinoma in a Patient with Liver Cirrhosis Associated with Negative Serum HCV Tests but Positive Liver Tissue HCV RNA // Intern. Med. 2004. Vol. 43. Р. 279–282. doi: 10.2169/internalmedicine.43.279.

19. Saad Z.M., Ghany W.A.E., Khalifa R. et al. Occult HCV infection in liver transplanted patients: frequency and consequences // Clin. Exp. Hepatol. 2022. Jun; Vol. 8, No. 2. Р. 125–131. doi: 10.5114/ceh.2022.115116.

20. Pardo M., López-Alcorocho J.M., Rodríguez-Iñigo E. et al. Comparative study between occult hepatitis C virus infection and chronic hepatitis C // J. Viral. Hepat. 2007. Vol. 14. Р. 36–40. doi: 10.1111/j.1365-2893.2006.00783.x.

21. Bokharaei-Salim F., Keyvani H., Esghaei M. Prevalence of occult hepatitis C virus infection in the Iranian patients with human immunodeficiency virus infection // J. Med. Virol. 2016. Vol. 88. Р. 1960–1966. doi: 10.1002/jmv.24474.

22. Hedayati-Moghaddam M.R., Soltanian H., Ahmadi-Ghezeldasht S. Occult hepatitis C virus infection in the Middle East and Eastern Mediterranean countries: A systematic review and meta-analysis // World J. Hepatol. 2021. Vol. 13. Р. 242–260. doi: 10.4254/wjh.v13.i2.242.

23. Manickam C., Martinot A.J., Jones R.A. et al. Hepatic immunopathology during occult hepacivirus re-infection // Virology. 2017. Vol. 512. Р. 48–55. doi: 10.1016/j.virol.2017.08.037.

24. Comar M., Molin G.D., D’Agaro P. et al. HBV, HCV, and TTV detection by in situ polymerase chain reaction could reveal occult infection in hepatocellular carcinoma: Comparison with blood markers // J. Clin. Pathol. 2006. Vol. 59. Р. 526–529. doi: 10.1136/jcp.2005.033050.

25. Hanafy A.S., Seleem W.M., Basha M. et al. Residual hepatitis C virus in peripheral blood mononuclear cell as a risk factor for hepatocellular carcinoma after achieving a sustained virological response: A dogma or fiction // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2019; 31:1275–1282. doi: 10.1097/MEG.0000000000001459.

26. Wróblewska A., Lorenc B., Cheba M. et al. Neutrocyte-to-lymphocyte ratio predicts the presence of a replicative hepatitis C virus strand after therapy with direct-acting antivirals // Clin. Exp. Med. 2019. Aug; Vol. 19, No. 3. Р. 401–406. doi: 10.1007/s10238-019-00561-y.

27. Meng X., Wei G., Chang Q. et al. The platelet-to-lymphocyte ratio, superior to the neutrophil-to-lymphocyte ratio, correlates with hepatitis C virus infection // Int. J. Infect. Dis. 2016. Vol. 45. Р. 72–77. doi: 10.1016/j.ijid.2016.02.025.

28. Mekky M.A., Sayed H.I., Abdelmalek M.O. et al. Prevalence and predictors of occult hepatitis C virus infection among Egyptian patients who achieved sustained virologic response to sofosbuvir/daclatasvir therapy: a multi-center study // Infect. Drug. Resist. 2019. Jan 22; Vol. 12. Р. 273–279. doi: 10.2147/IDR.S181638. PMID: 30774394; PMCID: PMC6348965.

29. КР МЗ РФ «Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) у взрослых» 2018.

30. КР МЗ РФ «Хронический вирусный гепатит С (ХВГС) у взрослых» 2021.

31. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015 // J. Hepatol. 2015. Vol. 63. Р. 199–236. doi: 10.1016/j.jhep.2015.03.025.

32. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016 // J. Hepatol. 2017. Vol. 66. Р. 153–94. doi: 10.1016/j.jhep.2016.09.001.

33. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018 // J. Hepatol. 2018. Vol. 69. Р. 461–511. doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.026.

34. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2020 // J. Hepatol. 2020. Vol. 73 (5). Р. 1170–1218. doi: 10.1016/j.jhep.2020.08.018.

35. Дземова А.А. Клинико-лабораторная характеристика исходов хронического вирусного гепатита С с учетом этиотропной терапии: дис. … канд. мед. наук / Дземова Александра Андреевна; науч. рук. Е. В. Эсауленко; ФБУН «СПб НИИЭиМ им. Пастера», 2022. 139 с.