Preview

ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии

Расширенный поиск

5’-НОРКАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ

https://doi.org/10.22328/2077-9828-2016-8-3-74-79

Полный текст:

Аннотация

Созданы новые типы 5’-норкарбоциклических аналогов нуклеозидов. Выявлены новые биологические мишени и механизмы проявления активности соединений данного класса. Первой группой соединений стали 5’-норкарбоциклические аналоги пуриновых нуклеозидов. Производные N1-окcида-5’-нораристеромицина показали антивирусную активность на модели вируса осповакцины. Изостерные аналоги инозин-5’-монофосфата проявили слабые ингибиторные свойства по отношению к IMPDH II и ВГС, но не подавляли рост M. Tuberculosis. Вторая группа это производные 1-(4’-гидрокси-2’-цикло-пентен-1’-ил)-урацила с заместителями по 4’-гидроксильной группе и 3 положению гетероциклического основания. Полученные аналоги были оценены в качестве ингибиторов ОТ ВИЧ-1. Впервые показана способность 3,4’-замещенных производных 1-(4’-гидрокси-2’-циклопентенил)урацила выступать в роли ненуклеозидных ингибиторов ОТ ВИЧ-1 дикого типа (КI 5-19 мкМ), а также мутантных форм L100I (КI 1-11 мкМ) и K103N (КI 8-55 мкМ), соответствующих штаммам ВИЧ-1, резистентным к ННИОТ первого поколения. Третья группа включает производные 1-(4’-гидрокси-2’-цикло-пентен-1’-ил)-урацила и 1,3-ди-(4’-гидрокси-2’-циклопентен-1’-ил)-урацила с различными заместителями по 5 положению гетероциклического основания (галлоген или остаток 5-ариламина). Представители данной группы продемонстрировали выраженную способность ингибировать рост лабораторного штамма M. Tuberculosis H37Rv(MIC90 10-40 мкг/мл) и штамма MS-115 с множественной лекарственной устойчивостью, резистентного к пяти основным противотуберкулезным препаратам первой линии: изониазиду, рифампицину, стрептомицину, этамбутолу и пиразинамиду (MIC90 5-20 мкг/мл). Показано также наличие слабой анти-ВИЧ активности соединений (К / 60-119 мкМ). Последней группой синтезированных 5’-норкар-боциклических нуклеозидов являются фуропиримидиновые аналоги - соединения, модифицированные по 4 и 5 положениям урацильного фрагмента, проявившие способность ингибировать рост различных линий опухолевых клеток (IC50 3-50 мкМ).

Об авторах

Елена Сергеевна Матюгина
Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта
Россия


Сергей Николаевич Кочетков
Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта
Россия


Анастасия Львовна Хандажинская
Институт молекулярной биологии им. В.А.Энгельгардта
Россия


Список литературы

1. Wang J, Rawal R.K., Chu C.K.Recent Advances in Carbocyclic Nucleosides: Synthesis and Biological Activity // Medicinal Chemistry of Nucleic Acids / Eds. by L.-H. Zhang, Z. Xi and J. Chattopadhyaya.- Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2011.- Р. 1-100.- http://online-library.wiley.com/doi/10.1002/9781118092804.ch1/summary.

2. Матюгина Е.С., Сили-Радтке К.Л., Андронова В.Л., Галегов Г.А., Кочетков С.Н., Хандажинская А.Л. Синтез новых производных Ш-оксида-5’-нораристеромицина и их антивирусная оценка в отношении вируса осповакцины // Биоорганическая химия. - 2010.- Т. 36, № 6.- С. 797-801.

3. Braun-Sand S.B., Peetz M. Inosine monophosphate dehydrogenase as a target for antiviral, anticancer, antimicrobial and immunosuppressive therapeutics // Future Med. Chem.- 2010.- № 2.- С. 81-92.

4. Shu Q., Nair V. Inosine Monophosphate Dehydrogenase (IMPDH) as a Target in Drug Discovery // Med. Res. Rev.- 2008.- № 28.- Р. 219-232.

5. Матюгина Е.С., Андреевская С.Н., Смирнова Т.Г., Хандажинская А.Л. Карбоциклические аналоги 5’-монофосфата инозина: синтез и биологическая активность // Acta Naturae.- 2012.- Т. 4, № 15.- С. 75-79.

6. Pedersen O.S., Pedersen E.B. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: the NNRTI boom // Antiviral Chem. Chemother.- 1999.- T. 10.- C. 285-314.

7. Hegde V.R., Seley K.L., Schneller S.W.Carbocyclic 5’-noruridine // Nucleosides, Nucleotides Nucleic Acids.- 2000.- № 19.- С. 269-273.

8. Matyugina E.S., Valuev-Elliston V.T., Babkov D.A., Novikov M.S., Ivanov A.V., Kochetkov S.N., Balzarini J., Seley-Radtke K.L., Khandazinskaya A.L. 5’-Nor carbocyclic nucleosides: surprising nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // Med. Chem. Comm.- 2013.- № 4.- Р. 741-748.

9. Matyugina E.S., Valuev-Elliston V.T., Geisman A.N., Novikov M.S., Chizhov A.O., Kochetkov S.N., Seley-Radtke K.L., Khandazhinskaya A.L. Structure-Activity Evaluation of New Uracil-Containing Non-Nucleoside Inhibitors of HIV Reverse Transcriptase // Med. Chem. Comm.- 2013.- № 4.- Р. 1443-1451.

10. Matyugina E.S., Valuev-Elliston V.T., Chizhov А.О., Kochetkov S.N., Khandazhinskaya A.L. HIV-1 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors: incorporation of benzylphosphonate moiety for solubility improvement //Mendeleev Communication. - 2016.- Vol. 26, № 2.- Р. 114-116.

11. Matyugina E.S., Khandazhinskaya A.L., Chernousova L.N., Andreevskaya S.N., Smirnova T.G., Chizhov A.O., Karpenko I.L, Kochetkov S.N., Alexandrova L.A. The Synthesis and Antituberculosis Activity of 5’-Nor Carbocyclic Uracil Derivatives // Bioorganic and Medicinal Chemistry.- 2012.- Vol. 20, № 22.- Р. 6680-6686.

12. Matyugina E., Novikov M., Babkov D., Ozerov A., Chernousova L., Andreevskaya S., Smirnova T., Karpenko I., Chizhov A.,Murthu P., Lutz S., Kochetkov S., Seley-Radtke K., Khandazhinskaya A. 5-Arylaminouracil derivatives as new inhibitors of M. Tuberculosis // Chem. Biol. Drug. Dеs.- 2015.- Vol. 86, № 6.- Р. 1387-1396.

13. Matyugina E., Logashenko E., Zenkova M., Kochetkov S., Khandazhinskaya A. 5 -Norcarbocyclic analogues of furano[2,3-d]pyrimidine nucleosides // Heterocyclic Communications.- 2015.- Vol. 21, № 5.- Р. 259-262.


Для цитирования:


Матюгина Е.С., Кочетков С.Н., Хандажинская А.Л. 5’-НОРКАРБОЦИКЛИЧЕСКИЕ АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДОВ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АГЕНТЫ. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2016;8(3):74-79. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2016-8-3-74-79

For citation:


Matyugina E.S., Kpchetkov S.N., Khandazhinskaya A.L. 5’-NORCARBOCYCLIC ANALOGUES OF NUCLEOSIDES AS POTENTIAL CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS. HIV Infection and Immunosuppressive Disorders. 2016;8(3):74-79. (In Russ.) https://doi.org/10.22328/2077-9828-2016-8-3-74-79

Просмотров: 266


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 2077-9828 (Print)