Ферменты пуринового метаболизма — биомаркеры для диагностики туберкулезных плевритов у больных ВИЧ-инфекцией

Цель. Оценить информативность определения активности аденозиндезаминазы и аденозиндезаминазы-2 в диагностике туберкулезных плевритов у больных ВИЧ-инфекцией.

Материалы и методы. Ретроспективно обследовано 378 пациентов с плевральным выпотом: 215 — туберкулезной этиологии (ТП) и 163 пациента — нетуберкулезной этиологии (неТП). В группе «ТП» у 27 пациентов туберкулез был ассоциирован с ВИЧ-инфекцией (ТП/ВИЧ+) и у 188 пациентов — нет (ТП/ВИЧ–). В плевральном выпоте определяли активность общей аденозиндезаминазы (АДА) и ее изоферментов (АДА-1 и АДА-2).

Результаты и их обсуждение. В группе «ТП» активность общей АДА (95,5 [67,7; 115,4] против 82,0 [59,6; 100,0] ед/л, p=0,1), АДА-1 (14,2 [5,8; 20,5] против 12,1 [6,1; 23,7] ед/л, p=0,9) и АДА-2 (78,1 [38,1; 93,1] против 62,4 [35,4; 82,2] ед/л, p=0,1) не зависела от ВИЧ-статуса. Активность данных показателей определялась выше порогового уровня — общая АДА в 96,3% и в 95,2%, АДА-1 в 25,9% и 30,8% и АДА-2 в 92,6% и 83,3% случаев в группах «ТП/ВИЧ+» и «ТП/ВИЧ–» соответственно. Получена негативная корреляция между активностью АДА-1 и вирусной нагрузкой ВИЧ в группе больных с туберкулезным плевритом и ВИЧ-инфекцией (r=–0,45; p=0,008), а также в подгруппе больных ТП/ВИЧ+, получавших (r=–0,9; p=0,008) и не получавших АРВТ (r=–0,47; p=0,04). Полученные нами результаты показывают, что, повышение активности общей АДА у больных туберкулезным плевритом вне зависимости от наличия/отсутствия ВИЧ-инфекции происходит за счет АДА-2. Таким образом, несмотря на наличие или отсутствие у больных ВИЧ-инфекции, активность общей АДА, АДА-2 зависела от наличия активного туберкулеза. Активность АДА-2 у ВИЧ-инфицированных пациентов, вероятно, также согласуется с важной ролью АДА-2 в клеточных иммунных реакциях.

Заключение. Полученные нами данные свидетельствуют об участии ферментов пуринового метаболизма в патогенезе ВИЧ-инфекции. В то же время активность аденозиндезаминазы не является специфическим биомаркером индивидуальных изменений, характерных для ВИЧ-инфекции. Результаты исследования позволяют утверждать, что определение активности общей аденозиндезаминазы и аденозиндезаминазы-2 является высокоинформативным и диагностически значимым маркером туберкулезного плеврита у ВИЧ-инфицированных пациентов. Информативность определения активности аденозиндезаминазы и аденозиндезаминазы-2 не снижается даже при наличии выраженной иммуносупрессии, что позволяет активно их использовать при проведении диагностических мероприятий и раннем назначении противотуберкулезной терапии.

1. World Health Organization. Global tuberculosis report, 2021. Geneva, Switzerland: WHO, 2021.

2. Герасимова А.А., Пантелеев А.М., Мокроусов И.В. ВИЧ-ассоциированный туберкулез с поражением центральной нервной системы (обзор литературы) // Медицинский альянс. 2020. Т. 8, № 1. С. 25–31.

3. Нечаева О.Б. Эпидемическая ситуация по ВИЧ-инфекции в России // Медицинский альянс. 2019. Т. 7, № 4. С. 6–16.

4. Passos D.F., Bernardes V.M., Silva J.L.G., Schetinger M.R.C., Leal D.B.R. Adenosine signaling and adenosine deaminase regulation of immune responses: impact on the immunopathogenesis of HIV infection // Purinergic Signalling. 2018. Vol. 14, No. 4. P. 309–320. doi: 10.1007/s11302-018-9619-2.

5. Ohta A., Sitkovsky M. Extracellular adenosine-mediated modulation of regulatory T cells // Front Immunol. 2014. No. 5. P. 1–9. doi: 10.3389/fimmu.2014.00304.

6. Dou L., Chen T.-F., Cowan P.J. Extracellular ATP signaling and clinical relevance // Clin. Immunol. 2018. Vol. 188. P. 67–73. doi: 10.1016/j.clim.2017.12.006.

7. Zavialov A.V., Gracia E., Glaichenhaus N., Franco R., Zavialov A.V., Lauvau G. Human adenosine deaminase 2 induces differentiation of monocytes into macrophages and stimulates proliferation of T helper cells and macrophages // J. of Leukocyte Biology. 2010. Vol. 88, No. 2. P. 279–290. doi: 10.1189/jlb.1109764.

8. Kaljas Y., Liu C., Skaldin M., Wu C., Zhou Q., Lu Y., Aksentijevich I., Zavialov A. Human adenosine deaminases ADA1 and ADA2 bind to different subsets of immune cells // Cell. Mol. Life Sci. 2017. Vol. 74, No. 3. P. 555–570. doi: 10.1007/s00018-016-2357-0.

9. Pang C.-S., Shen Y.-C., Tian P.-W., Zhu J., Feng M., Wan C., Wen F.-Q. Accuracy of the interferon-gamma release assay for the diagnosis of tuberculous pleurisy: an updated meta-analysis // Peer J. 2015. Vol. 3, No. 5. P. 951. doi: 10.7717/peerj.951.

10. Yang X., Zhang J., Liang Q., Pan L., Duan H., Yang Y., Li H., Guo C., Sun Q., Jia H., Du B., Wei R., Xing A., Zhang Z., Chen X. Use of TSPOT. TB for the diagnosis of unconventional pleural tuberculosis is superior to ADA in high prevalence areas: a prospective analysis of 601 cases // BMC Infect. Dis. 2021. Vol. 21, No. 1. P. 4. doi: 10.1186/s12879-020-05676-2.

11. Zhang X., Meng Q., Miao R., Huang P. The diagnostic value of T cell spot test and adenosine deaminase in pleural effusion for tuberculous pleurisy: A systematic review and meta-analysis // Tuberculosis. 2022. Vol. 135, No. 4. P. 102223. doi: 10.1016/j.tube.2022.102223.

12. WHO World Health Organization. Strategic and technical advisory group for tuberculosis (STAG-TB). Report of the 10th meeting 27–29 Sept. 2010. Rep. Tenth Meet. 2010. (September).

13. British HIV Association guidelines for the management of tuberculosis in adults living with HIV 2019 // HIV Medicine. 2019. Vol. 20, No. 6. s2– s83. doi: 10.1111/hiv.12748.

14. ECDC. Use of interferon-gamma release assays in support of TB diagnosis // Eur. Cent. Dis. Prev. Control. 2011. doi: 10.2900/38588.

15. Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации. 2022. 151 с. [Tuberculosis in adults. Clinical guidelines. 2022. 151 p. (In Russ.)]. https://tubdisp.medicalperm.ru.

16. Gui X., Xiao H. Diagnosis of tuberculosis pleurisy with adenosine deaminase (ADA): a systematic review and meta-analysis // Int. J. Clin. Exp. Med. 2014. Vol. 7, No. 10. P. 3126–3135.

17. Дьякова М.Е., Перова Т.Л., Эсмедляева Д.С., Яблонский П. К. Информативность определения изоферментов аденозиндезаминазы в диагностике туберкулезного плеврита в зависимости от возраста пациентов // Туберкулез и болезни легких. 2020. Т. 98, № 11. С. 39–44.

18. Baba K., Hoosen A.A., Langeland N., Dyrhol-Riise A.M. Adenosine Deaminase Activity Is a Sensitive Marker for the Diagnosis of Tuberculous Pleuritis in Patients with Very Low CD4 Counts // PLoS ONE. 2008. Vol. 3, No. 7. P. e2788. doi: 10.1371/journal.pone.0002788.

19. Yusti G., Fielli M., Gonzalez A., Torales G., Zapata A., Ceccato A. Usefulness of Adenosine Deaminase Assay in Diagnosis of Patients with HIV Infection and Pleural Tuberculosis // Med. Sci. (Basel.). 2018. Vol. 6, No. 4. P. 101. doi: 10.3390/medsci6040101.

20. Garcia-Zamalloa A., Vicente D., Arnay R., Arrospide A., Taboada J., Castilla-Rodríguez I., Aguirre U., Múgica N., Aldama L., Aguinagalde B., Jimenez M., Bikuña E., Basauri M.B., Alonso M., Perez-Trallero E., with the Gipuzkoa Pleura Group Consortium. Diagnostic accuracy of adenosine deaminase for pleural tuberculosis in a low prevalence setting: A machine learning approach within a 7-year prospective multi-center study // PLoS One. 2021. Vol. 16, No. 11. P. e0259203. doi: 10.1371/journal.pone.0259203.

21. Douek D.C., Brenchley J.M., Betts M.R., Ambrozak D.R., Hill B.J., Okamoto Y., Casazza J.P., Kuruppu J., Kunstman K., Wolinsky S., Grossman Z., Dybul M., Oxenius A., Price D.A., Connors M., Koup R.A. HIV preferentially infects HIV-specific CD4+ T cells // Nature. 2002. Vol. 417. P. 95–98. doi: 10.1038/417095a.

22. Hashikawa T., Takedachi M., Terakura M., Yamada S., Thompson L.F., Shimabukuro Y., Murakami S. Activation of adenosine receptor on gingival fibroblasts // J. Dent Res. 2006. Vol. 85, No. 8. P. 739–744. doi: 10.1177/154405910608500810.

23. Koppensteiner H, Brack-Werner R, Schindler M. Macrophages and their relevance in Human Immunodeficiency Virus Type I infection // Retrovirology. 2012. Vol. 9, No. 4. P. 82–93. doi: 10.1186/1742-4690-9-82.

24. Harrold S.M., Wang G., McMahon D.K., Riddler S.A., Mellors J.W., Becker J.T., Caldararo R., Reinhart T.A., Achim C.L., Wiley C.A. Recovery of replication-competent HIV type 1-infected circulating monocytes from individuals receiving antiretroviral therapy // AIDS. Res. Hum. Retrovir. 2002. Vol. 18, No. 6. P. 427–434. doi: 10.1089/088922202753614191.

25. Collman R.G., Perno C.F., Crowe S.M., Stevenson M., Montaner L.J. HIV and cells of macrophage/dendritic lineage and other non-T cell reservoirs: new answers yield new questions // J. Leukocyte Biol. 2003. Vol. 74, No. 5. P. 631–634. doi: 10.1189/jlb.0703357.

26. Abdi M., Rahbari R., Khatooni Z., Naseri N., Najafi A., Khodadadi I. Serum adenosine deaminase (ADA) activity: a novel screening test to differentiate HIV monoinfection from HIV-HBV and HIV-HCV coinfections // J. Clin. Lab. Anal. 2016. Vol. 30. P. 200–203. doi: 10.1002/jcla.21836.

27. Lakshmi L.J., Zephy D., Bhaskar M.V. Adenosine deaminase activity in HIV positive cases // Int. J. Bioassays. 2013. Vol. 02. P. 1553–1556. doi: 10.21746/ijbio.2013.12.0011.

28. Chittiprol S., Satishchandra P., Bhimasenarao R.S., Rangaswamy G.R., Sureshbabu S.V., Subbakrishna D.K., Satish K.S., Desai A., Ravi V., Shetty K.T. Plasma adenosine deaminase activity among HIV1 clade C seropositives: relation to CD4 T cell population and antiretroviral therapy // Clin. Chim. Acta. 2007. Vol. 377. P. 133–137. doi: 10.1016/j.cca.2006.09.006.

29. Martinez-Navio J.M., Climent N., Pacheco R., Garcia F., Plana M., Nomdedeu M., Oliva H., Rovira C., Miralles L., Gatell J.M., Gallart T., Mallol J., Lluis C., Franco R. Immunological dysfunction in HIV-1-infected individuals caused by impairment of adenosine deaminase-induced costimulation of T-cell activation // Immunology. 2009. Vol. 128, No. 3. P. 393–404. doi: 10.1111/j.1365-2567.2009.03121.x

30. Conesa-Buendía F.M., Llamas-Granda P., Atencio P., Cabello A., Górgolas M., Largo R., Herrero-Beaumont G., Mediero A. Adenosine Deaminase as a Biomarker of Tenofovir Mediated Inflammation in Naïve HIV Patients // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21, No. 10. P. 3590. doi: 10.3390/ijms21103590.

31. Ipp H., Zemlin A.E., Glashoff R.H., van Wyk J., Vanker N., Reid T., Bekker L.G. Serum adenosine deaminase and total immunoglobulin G correlate with markers of immune activation and inversely with CD4 counts in asymptomatic, treatment-naïve HIV infection // J. Clin Immunol. 2013. Vol. 33. P. 605–612. doi: 10.1007/s10875-012-9832-7.

32. Tarhan G., Gumuslu F., Yilmaz N., Saka D., Ceyhan I., Cesur S. Serum adenosine deaminase enzyme and plasma platelet factor 4 activities in active pulmonary tuberculosis, HIV-seropositive subjects and cancer patients // J. Infect. 2006. Vol. 52, No. 4. P. 264–268. doi: 10.1016/j.jinf.2005.06.009.

33. Appay V., Sauce D. Immune activation and inflammation in HIV-1 infection: causes and consequences // J. Pathol. 2008. Vol. 214. P. 231–241. doi:10.1002/path.2276.