ВЗАИМОСВЯЗИ «СТРУКТУРА-АКТИВНОСТЬ» ДЛЯ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ-1: КАК ПОВЫСИТЬ ТОЧНОСТЬ И ПРЕДСКАЗАТЕЛЬНУЮ СПОСОБНОСТЬ ПОЛУЧАЕМЫХ МОДЕЛЕЙ?

Целью настоящего исследования является оценка влияния вариабельности данных на качество моделей структурного системного анализа (ССА) и разработка подходов, позволяющих повысить точность и предсказательную способность этих моделей. Материалы и методы. Моделирование взаимосвязей «структура-активность» для ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 производилось с использованием баз данных биологически активных соединений. Компьютерный анализ и моделирование взаимосвязей между структурой и биологической активностью химических соединений позволяет предсказать активность для не исследованных экспериментально веществ, в том числе для тех, которые только планируется синтезировать, а базы данных биологически-активных соединений и научные публикации являются существенно важным источником для создания обучающих выборок при построении моделей ССА. Существует значительный разброс количественных значений активности (IC50 и Ki), полученных для одних и тех же соединений, в особенности, если их измерение было проведено в различных лабораториях, что является причиной значительной вариабельности значений в базах данных. Результаты. Исследована применимость свободно и коммерчески доступных баз данных для получения точных и предсказательных моделей ССА с антиретровирусной активностью (ингибирование обратной транскриптазы ВИЧ-1). Определено, что точность моделей ССА зависит от способа построения обучающей выборки, а также выявлены определенные ограничения баз данных для создания обучающих выборок, содержащих соединения, испытанные в максимально схожих условиях эксперимента. Таким образом, необходима разработка метода отбора низкомолекулярных соединений с требуемой биологической активностью, протестированных в схожих биологических условиях (по данным, содержащимся в научных публикациях), для последующего построения моделей ССА. Такой метод позволит получать выборки низкомолекулярных соединений с меньшей вариабельностью в количественных данных об их биологической активности для последующего построения наиболее высокоточных моделей ССА. В свою очередь данные модели ССА могут быть в дальнейшем применены для дизайна новых препаратов с антиретровирусной активностью.

ВИЧ-1, базы данных биологически активных веществ, компьютерное моделирование, взаимосвязь между структурой и активностью, вариабельность данных, HIV-1, databases of biologically active compounds, computer-assisted structure-activity relationships analysis, data inconsistency

1. Guasch L., Zakharov A., Tarasova O., Poroikov V.V, Liao C., Nicklaus M.C. Novel HIV-1 integrase inhibitor development by virtual screening based on QSAR models // Curr. Top. Med. Chem.- 2015.- Vol. 16, № 4.- Р. 441-448.

2. Kramer C., Kalliokoski T., Gedeck P., Vulpetti A. The experimental uncertainty of heterogeneous public K(i) data // J. Med. Chem.- 2012.- Vol. 55, № 11.- Р. 5165-5173.

3. Tarasova O., Urusova A., Filimonov D., Nicklaus M.C., Zakharov A.V., Poroikov V.V. QSAR Modeling Using Large-Scale Databases: Case Study for HIV-1 Reverse Transcriptase Inhibitors // J. Chem. Inf. Model.- 2015.- Vol. 55, № 7.- Р. 1388-1399.

4. Filimonov D., Zakharov A., Lagunin A., Poroikov V.V.QNA based «Star Track» QSAR approach // SAR and QSAR Environ. Res.- 2009.- Vol. 20, № 7-8.- Р. 679-709.

5. Zakharov A., Peach M., Sitzmann M., Nicklaus M.C. A new approach to radial basis function approximation and its application to QSAR // J. Chem. Inf. Model.- 2014.- Vol. 54, № 3.- Р. 713-719.

6. Berthold M., Cebron N., Dill F., Gabriel T., Kötter T., Meinl T., Ohl P., Sieb C., Thiel K., Wieswedel K. The Konstanz Information Miner. In: Studies in Classification, Data Analysis, and Knowledge Organization. Springer, Heidelberg, 2007.

7. Kelly T., Proudfoot J., McNeil D., Patel U., David E., Hargrave K., Grob P., Cardozo M., Agarwal A., Adams J. Novel non-nucleoside inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase. 6.2-Indol-3-yl- and 2-azaindol-3-yl-dipyridodiazepinones // J. Med. Chem.- 1997.- Vol. 40, № 15.- Р. 2430-2433.

8. Mai A., Sbardella G., Artico M., Massa S., Novellino E., Greco G., Lavecchia А. Structure-based design, synthesis, and biological evaluation of conformationally restricted novel 2-alkylthio-6-[1-(2,6-difluorophenyl)alkyl]-3,4-dihydro-5-alkylpyrimidin-4(3H)-ones as non-nucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase // J. Med. Chem.- 2001.- Vol. 44, № 16.- Р. 2544-2554.

9. Wyatt P., Bethell R., Cammack N., Charon D., Dodic N., Dumaitre B., Evans D., Green D., Hopewell P., Humber D., Lamont R., Orr D., Plested S., Ryan M., Sollis S., Storer R., Weingarten G. Benzophenone derivatives: a novel series of potent and selective inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 reverse transcriptase // J. Med. Chem.- 1995.- Vol. 38, № 10.- Р. 1657-1665.

10. O’Meara J., Yoakim C., Bonneau P., Bos M., Cordingley M., Deziel R., Doyon L. Novel 8-substituted dipyridodiazepinone inhibitors with a broad-spectrum of activity against HIV-1 strains resistant to non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors // J. Med. Chem.- 2005.- Vol. 48, № 17.- Р. 5580-5588.

11. Orchard S., Al-Lazikani B., Bryant S., Clark D., Calder E. Minimum information about a bioactive entity (MIABE) // Nat. Rev. Drug. Discov.- 2011.- Vol. 10, № 9.- Р. 661-669