Профиль лекарственной устойчивости ВИЧ-1 у пациентов с неэффективной антиретровирусной терапией, содержащей элсульфавирин

Цель. Определить профиль лекарственной устойчивости ВИЧ-1 у пациентов с установленной вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии, содержащей элсульфавирин, в условиях реальной клинической практики.

Материалы и методы. В качестве исследуемой группы были использованы нуклеотидные последовательности ВИЧ-1 (фрагментов гена pol, кодирующих протеазу и часть обратной транскриптазы) от 179 ВИЧ-инфицированных пациентов с вирусологическим неуспехом антиретровирусной терапии, содержащей элсульфавирин, и не принимавших ранее другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Выявление мутаций резистентности и определение лекарственной устойчивости ВИЧ-1 проводили с использованием базы данных HIVdb (v. 9.8).

Результаты и их обсуждение. У 88,3% пациентов с вирусологическим неуспехом антиретровирусной терапии, содержащей элсульфавирин, были обнаружены мутации ВИЧ-1, ассоциированные с резистентностью вируса к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Ранее описанные профили резистентности ВИЧ-1 к элсульфавирину были обнаружены лишь у 5,1% обследуемых пациентов. Всего обнаружено 29 мутаций, наиболее распространенные: V106I (46,9%), E138K (38,5%), H221Y (34,6%), E138Q (20,7%), F227C (12,3%), Y181C (11,7%), K101E (11,2%) и E138A (10,6%). Было обнаружено 87 различных паттернов мутаций ВИЧ-1, при этом преобладали (70,9%) комбинации из двух и более мутаций. Основные обнаруженные паттерны включали комбинации мутаций V106I/M, E138K/Q/G и H221Y ± K101E, F227C, G190S и M230L. Высокий уровень резистентности ВИЧ-1 у обследуемых пациентов был чаще всего обнаружен к рилпивирину (60,9%), что ограничивает его успешное применение у пациентов, принимавших элсульфавирин, и реже всего к доравирину (22,9%) и этравирину (9,5%), что позволяет рассматривать их в качестве вариантов для переключения.

Заключение. В ходе настоящего исследования были определены основные мутации, ассоциированные с неуспехом терапии, содержащей элсульфавирин, возможные пути развития резистентности ВИЧ-1 к препарату, перекрестная лекарственная устойчивость ВИЧ-1 с другими препаратами класса. При этом большинство выявленных в настоящем исследовании паттернов не было описано ранее, что указывает на необходимость актуализации данных о профиле резистентности ВИЧ-1 к элсульфавирину.

1. Cohen M.S., Chen Y.Q., McCauley M., Gamble T., Hosseinipour M.C., Kumarasamy N., Hakim J.G., Kumwenda J., Grinsztejn B., Pilotto J.H., Godbole S.V., Chariyalertsak S., Santos B.R., Mayer K.H., Hoffman I. F., Eshleman S.H., Piwowar-Manning E., Cottle L., Zhang X.C., Makhema J., Mills L.A., Panchia R., Faesen S., Eron J., Gallant J., Havlir D., Swindells S., Elharrar V., Burns D., Taha T.E., Nielsen-Saines K., Celentano D.D., Essex M., Hudelson S.E., Redd A.D., Fleming T.R., HPTN 052 Study Team. Antiretroviral Therapy for the Prevention of HIV1 Transmission // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, No. 9. P. 830–839. doi: 10.1056/NEJMoa1600693.

2. Kireev D., Kirichenko A., Lebedev A., Bobkova M. Alarming Rise of Primary HIV Drug Resistance in Major Regions of Russia // Curr. HIV Res. 2023. Vol. 21, No. 6. P. 347–353. doi: 10.2174/011570162X271430231201075335.

3. Клинические рекомендации «Анализ лекарственной устойчивости ВИЧ». М., 2017. Available online: https://fedlab.ru/upload/medialibrary/f38/_-_10_04_2017_.pdf

4. Клинические рекомендации «ВИЧ-инфекция у взрослых» (утв. Министерством здравоохранения РФ). М., 2024.

5. Кравченко А.В., Юрин О.Г., Покровская А.В. 25 лет применения отечественных оригинальных антиретровирусных препаратов в схемах первой линии терапии ВИЧ-инфекции // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 2 (45). С. 75–82. doi: 10.33029/2305-3496-2023-12-2-75-82.

6. Ульянова Я.С., Капустин Д.В., Краснова Е.И., Проворова В.В., Хохлова Н.И. Оценка эффективности лечения больных острой ВИЧ-инфекцией с использованием в схеме антиретровирусной терапии элсульфавирина // Лечащий врач. 2021. Т. 6, № 24. С. 52–55. doi: 10.51793/OS.2021.24.6.011.

7. Кравченко А.В., Шимонова Т.Е., Ульянова Я.С., Кузнецова А.В., Исаева Г.Н., Сизова Н.В., Палагута А.Е., Бабурина А.Р., Шевченко В.В., Ульчиекова М.А., Фисенко Е.Г., Радзиховская М.В., Мусатов В.Б., Аноприенко Е.А., Малюгина Н.Е., Покровская А.В., Журавкова О.Л., Елистратова О.В., Волова Л.Ю., Ушакова А.А., Ломакина Е.А., Ласеева М.Г., Терехова М.В. Результаты 96 недель пострегистрационного исследования безопасности схемы АРТ, включавшей элсульфавирин, у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших АРТ (ПРИБ-1) // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2024. Т. 14, № 3. С. 89–100. doi: 10.18565/epidem.2024.14.3.89-100.

8. Кравченко А.В., Покровская А.В., Куимова У.А., Голиусова М.Д., Кулабухова Е.И., Канестри В.Г., Козырина Н.В., Митюрина Е.В. Эффективность и безопасность АРТ после переключения пациентов на комбинированный отечественный НИОТ фосфаладин в сочетании с элсульфавирином // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2022. Т. 12, № 3. С. 84–90. doi: 10.18565/epidem.2022.12.3.84-90.

9. Коалиция по готовности к лечению: Анализ закупок АРВ-препаратов в Российской Федерации в 2022 году. 2023. Available online: https://itpc-eeca.org/wp-content/uploads/2023/05/rezultaty-monitoringa-gosudarstvennyh-zakupok-arv-preparatov-v-2022-godu-1.pdf.

10. Javanbakht H., Ptak R.G., Chow E., Yan J.M., Russell J.D., Mankowski M.K., Hogan P.A., Hogg J.H., Vora H., Hang J.Q., Li Y., Su G., Paul A., Cammack N., Klumpp K., Heilek G. In vitro resistance development for RO-0335, a novel diphenylether nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor // Antivir. Res. 2010. Vol. 86, No. 2. P. 212–219. doi: 10.1016/j.antiviral.2010.02.323.

11. Инструкция по применению лекарственного препарата ЭЛПИДА®. Available online: http://arvt.ru/sites/default/files/elpida.pdf.

12. Кириченко А.А., Киреев Д.Е., Кравченко А.В., Покровская А.В., Куимова У.А., Сизова Н.В., Майорова С.О., Гусев Д.А., Покровский В.В. Оценка лекарственной устойчивости ВИЧ-1 к элсульфавирину и эффективность его применения среди российских пациентов, ранее не получавших антиретровирусные препараты // Журнал инфектологии. 2020. Т. 12, № 5. С. 29–39. doi: 10.22625/2072-6732-2020-12-5-29-39.

13. Крикливая Н.П., Максименко Л.В., Осипова И.П. Готфрид Л.Г., Тотменин А.В., Капустин Д.В., Позднякова Л.Л., Остапова Т.С., Ященко С.В., Скударнов С.Е., Гашникова Н.М. // Материалы IX Санкт-Петербургского форума по ВИЧ-инфекции с международным участием, 3–4 октября 2024 г. Санкт-Петербург: Санкт-Петербургская общественная организация «Человек и его здоровье», 2024. С. 118–120.

14. Tambuyzer L., Nijs S., Daems B., Picchio G., Vingerhoets J. Effect of mutations at position E138 in HIV-1 reverse transcriptase on phenotypic susceptibility and virologic response to etravirine // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2011. Vol. 58, No. 1. P. 18–22. doi: 10.1097/QAI.0b013e3182237f74.

15. Melikian G.L., Rhee S.Y., Varghese V., Porter D., White K., Taylor J., Towner W., Troia P., Burack J., Dejesus E., Robbins G.K., Razzeca K., Kagan R., Liu T.F., Fessel W.J., Israelski D., Shafer R.W. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) cross-resistance: implications for preclinical evaluation of novel NNRTIs and clinical genotypic resistance testing // Antimicrob. Agents Chemother. 2014. Vol. 58, No. 1. P. 12–20. doi: 10.1093/jac/dkt316.

16. Kirichenko A., Kireev D., Lapovok I., Shlykova A., Lopatukhin A., Pokrovskaya A., Bobkova M., Antonova A., Kuznetsova A., Ozhmegova E., Shtrek S., Sannikov A., Zaytseva N., Peksheva O., Piterskiy M., Semenov A., Turbina G., Filoniuk N., Shemshura A., Kulagin V., Kolpakov D., Suladze A., Kotova V., Balakhontseva L., Pokrovsky V., Akimkin V. HIV-1 Drug Resistance among Treatment-Naïve Patients in Russia: analysis of the national database, 2006–2022 // Viruses. 2023. Vol. 15, No. 4. P. 991. doi: 10.3390/v15040991.

17. Vingerhoets J., Tambuyzer L., Azijn H., Hoogstoel A., Nijs S., Peeters M., Béthune M.P., De Smedt G., Woodfall B., Picchio G. Resistance profile of etravirine: combined analysis of baseline genotypic and phenotypic data from the randomized, controlled Phase III clinical studies // AIDS. 2010. Vol. 24, No. 4. P. 503–514. doi: 10.1097/QAD.0b013e32833677ac.

18. Xu H.T., Quan Y., Schader S.M., Oliveira M., Bar-Magen T., Wainberg M.A. The M230L nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance mutation in HIV-1 reverse transcriptase impairs enzymatic function and viral replicative capacity // Antimicrob. Agents Chemother. 2010. Vol. 54, No. 6. P. 2401–2408. doi: 10.1128/AAC.01795-09.

19. Rhee S.Y., Tzou P.L., Shafer R.W. Temporal trends in HIV-1 mutations used for the surveillance of transmitted drug resistance // Viruses. 2021. Vol. 13, No. 5. P. 879. doi: 10.3390/v13050879.

20. Kolomeets A.N., Varghese V., Lemey P., Bobkova M.R., Shafer R.W. A uniquely prevalent nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance mutation in Russian subtype A HIV-1 viruses // AIDS. 2014. Vol. 28, No. 17. P. F1–F8. doi: 10.1097/QAD.0000000000000485.